慢性阻塞性肺疾病合并阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征的研究進展

童慧， 王迎難

（三峽大學人民醫院 宜昌市第一人民醫院呼吸與危重癥醫學科， 湖北 宜昌443000）

慢性阻塞性肺疾病（COPD） 和阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSA） 都是常見的呼吸道疾病， 1985 年， Flenley 首次將COPD 和OSA 兩者共存稱為重疊綜合征（OS）［1］。 研究表明OSA 患者COPD 罹患率顯著增加［2］， 同時COPD 患者的OSA 患病率也顯著增加， 尤其是肥胖患者， 但患病率差異很大， 約在5%～85%之間［3］。 一般認為OS 患病率與COPD 嚴重程度有關， 輕度患者發生率低， 而中、 重度COPD 并發比例高， Soler 等［4］通過多導睡眠監測（PSG）， 以睡眠呼吸紊亂指數（AHI） ＞5 次／h 作為OSA 診斷標準的研究中發現，中、 重度COPD 患者OSA 的患病率高達66%。 一項以Berlin 睡眠質量評估問卷作為評估標準的研究， 發現COPD 患者OSA 患病率明顯高于對照人群（55.2% vs 7.5%）［5］。 Shawon 等［6］對21 項觀察性研究（共29 341 例患者） 進行的Meta 分析中， 發現OS 在普通人群和就診患者中都不常見（約占1.0%～3.6%）， 但在OSA （7.6%～55.7%）或COPD （2.9%～65.9%） 患者中所占比例明顯提高。 然而， 目前尚沒有明確的流行病學數據顯示OS 患者的患病率， 不同文獻報道的OS 患病率差異較大， 可能與評價方法、 診斷標準等因素有關。 目前， 在中國報道的OS 發生率為26% ～52%［7－9］。 另有研究發現AHI≥5 次／h 及GOLD 分級為1 級（FEV1≥80%預計值） 的亞臨床型OS的患病率約為4%［3］， 無癥狀的OS 患者的比例可能更高， 約58%的體型肥胖的COPD 患者無OSA臨床表現但存在OS［10］， 因此， 我們在臨床上遇到單純的COPD 或者OSA 患者， 尤其是肥胖患者時，都要篩查是否存在OS。

1 COPD 與OSA 的相互作用

COPD 與OSA 之間存在相互作用的復雜現象。OS 患者可表現出與睡眠相關的低氧血癥和高碳酸血癥［3］， 及與之相關的病理生理變化和并發癥，增加COPD 急性加重（AECOPD） 的發作頻率和死亡風險［11］。 有研究表明， OS 的通氣化學反應低于單純OSA、 COPD 患者［12－13］。 COPD 患者睡眠中尤其在快速眼動睡眠（REM） 期間， 由于通氣量不足及呼吸驅動力下降， 氣道阻力及功能殘氣量（FRC） 增加， 缺氧加重， 在合并OSA 時， 由于上氣道狹窄和上氣道阻力增高， 血氧下降更嚴重［14］。相較于單純COPD 或OSA， OS 出現肺動脈高壓及右心衰竭的時間更早， 睡眠呼吸紊亂是COPD 急性加重的獨立危險因素［15］。 而且， 未接受無創正壓通氣治療的OS 患者的死亡風險增加［11］， OS 死亡風險是單純COPD 的7 倍［16］。 研究發現， 與單純COPD、 OSA 相比， OS 患者夜間低氧時間長、程度重、 睡眠質量差， AECOPD 頻率及心血管事件增多［6］， 生活質量、 運動耐力降低， 且合并癥更多， 死亡率更高［17］。 OSA 和COPD 均提升患者交感神經興奮性， 與單純OSA、 COPD 相比， OS患者心率變異指數的低頻率／高頻率比率顯著增加， 表明OS 患者心臟交感神經興奮性明顯加強，OS 患者心血管事件及死亡風險增加可能與之有關［18］。 此外， 氣道炎癥和全身炎癥反應在COPD和OSA 的發病機制中起重要作用， 并且由潛在的COPD 和OSA 組成的OS 的炎癥反應， 即使不是協同的， 也可能是相加的［19］。 與COPD 患者相比，OS 患者肺泡灌洗液（BALF） 中單核細胞、 中性粒細胞計數及TNF－α、 IL－8 水平明顯升高， 這些較高水平的氣道炎癥因子與低氧血癥的嚴重程度呈正相關［20］。 以上這些強化的神經、 炎癥反應，導致OS 患者肺動脈高壓、 肺心病和呼吸衰竭將更早發生， 是OS 患者預后不良的主要原因。

目前， 大多數研究指出OSA 可以加快COPD的病理生理進程， 但目前國內外關于OS 病理生理機制研究仍不夠深入。 也有研究提示二者的相互作用并不強， 認為單純COPD 夜間缺氧及生活質量與OS 相比差異并無統計學意義［3，15］， 這不排除與研究人群不同、 病例數量不足有關。 近年來的一些研究發現， COPD 對OSA 有一定的保護作用，即COPD 的過度充氣對OSA 的上氣道陷閉有一定保護作用［21］。 Krachman 等［22］研究指出肺容積是維持上呼吸道開放的重要決定因素， 即過度充氣對OSA 可能具有一定的保護作用， 但肺容量與OS的關系仍需進一步研究闡明。

2 臨床表現

OS 患者并無特征性的臨床表現， 不同患者主訴往往不同。 其臨床特征主要體現在睡眠質量下降、 夜間和白天低氧血癥、 早晨頭痛等方面。 睡眠質量下降主要是總睡眠時間縮短、 睡眠質量低、喚醒指數增高、 打鼾及夜間覺醒等［23］。 除COPD典型的咳嗽和氣喘癥狀外， 如果COPD 患者在清醒時出現異常低氧血癥或高碳酸血癥， 并且伴有肺動脈高壓， 不明原因晨起頭痛， 也應進行多導睡眠監測； 患有持續性打鼾、 呼吸暫停、 窒息和白天過度嗜睡的COPD 患者也應進行多導睡眠監測， 以確定他們是否為OS 患者［24］。

3 治療進展

目前， OS 的診斷和治療均沒有指導方針， 主要是COPD 和OSA 的綜合治療， 減少AECOPD 發作次數， 延緩疾病進展， 預防頻繁發生睡眠呼吸紊亂， 減少并發癥， 提高患者的生活質量。

3.1 一般治療

3.1.1 控制體重 肥胖是OS 發病的重要危險因素之一。 研究表明， 隨著體重增加， 呼吸暫停的可能性將增加， 體重指數 （BMI） ＞32 kg／m2的OSA 患者經減肥治療后呼吸暫停次數減少， 日間嗜睡癥狀也有所減輕［25］。 因此， 體重控制對OSA患者有益， 但對于COPD 患者， 低體重往往意味著高死亡率［26］。 然而， 對于輕中度COPD 患者，口服二甲雙胍及適當的飲食和鍛煉有一定的益處［27］。

3.1.2 控制吸煙、 體位治療及呼吸康復鍛煉 吸煙是COPD 發病最重要的環境因素， 吸煙會增加夜間缺氧和高碳酸血癥的發生率［28］。 另外， 由于咽腔多由軟組織組成， 缺乏完整的骨骼結構支撐，主要依靠肌肉的收縮來調整咽腔大小。 在睡眠期間， 特別是在REM 期間， 咽部肌肉張力降低， 并且重力原因導致舌根和軟腭在仰臥睡眠期間向后移動使咽腔更為狹窄， 這可導致仰臥位和側臥位缺氧程度的顯著差異， 故患者側臥位有利于減少上呼吸道塌陷和阻塞［29］。 此外縮唇－腹式呼吸，阻力呼吸運動和其他呼吸運動可以在一定程度上改善肺功能， 增加患者6 min 步行距離［30］。

3.2 加強COPD 管理 研究表明， 對于輕中度COPD 患者（GOLD 分級1 級和2 級）， 噻托溴銨治療24 個月， 可顯著改善FEV1， 減緩FEV1 的年降幅， 并減少急性發作的次數， 改善生活質量［31］。在中重度患者的治療中， 許多研究顯示長效β2 受體激動劑（long－acting β2 receptor agonist， LABA）+長效M 膽堿受體阻滯劑（long acting muscarinic cholinergic antagonists， LAMA） （如沙美特羅+噻托溴銨） 用于減少COPD 急性發作頻率、 改善FEV1及生活質量， 其優于LABA+吸入糖皮質激素（inhaled corticosteroid， ICS） （如布地奈德+福莫特羅）［32－33］。 因此， 在GOLD 指南2017 年報告中，將LABA+LAMA 作為治療的基礎用藥［34］。 一些研究表明， 三聯療法較單藥和雙藥治療效果佳。FULFILL 三聯研究使用糠酸氟替卡松／蕪地溴銨／維蘭特羅治療嚴重COPD 患者24 周， 發現三聯療法在改善肺功能和生活質量方面優于ICS／LABA，提示在ICS／LABA 的基礎上添加LAMA， 可以進一步改善患者的肺功能和生活質量［35］。

3.3 無創機械通氣治療 OS 患者同時存在上、下氣道阻塞， 緩解氣道阻塞是治療的關鍵。 無創機械通氣（NIV） 可以改善患者的呼吸生理參數和預后， 有利于呼吸肌疲勞的緩解， 下調二氧化碳分壓， 減少心血管事件的發生， 降低病死率［36］。無創氣道正壓通氣治療常用模式包括雙水平氣道正壓通氣 （bilevel positive airway pressure ventilation， BiPAP）、 CPAP 并智能持續氣道正壓。 OS患者應采用無創氣道正壓通氣治療， 并結合患者血氣分析和病情選擇合適的呼吸機模式［37］。 在OS治療中應用得較多的是BiPAP， 與間斷雙水平氣道正壓通氣相比， 持續BiPAP 療效較好， 可持續增加氧氣濃度， 避免因間斷通氣影響療效， 可明顯改善缺氧、 預防二氧化碳潴留， 改善患者預后［38］。 但在應用時， 患者可能會出現腹脹等不良反應， 應注意避免和隨時監測血氣變化。

3.4 手術治療 懸雍垂腭咽成形術（UPPP） 是OSA 的有效治療方法。 該方法通過口腔去除扁桃體， 及一些軟腭的后緣包括懸雍垂， 其增加了口咽和鼻咽入口的直徑， 減少因括約肌引起的痰量，以防止上呼吸道阻塞并達到治療目的［39］。 同時，也可以使用激光輔助咽成形術、 下頜骨前移位、頜面前移和舌骨肌懸吊術［40］。 重度COPD 患者可通過胸腔鏡或開胸手術進行肺減容術， 通過切除肺氣腫的部分肺組織， 改善通氣， 減少殘余空氣量， 實現姑息治療， 此外， 減容術可使血清TNF－α、IL－1、 IL－6 等炎性因子降低， 可在一定程度上改善氣道炎癥［41］。

綜上所述， OS 的患病率因抽樣人群的不同而不同。 OS 的危險因素與OSA 和COPD 相似， 但OS 患者更有可能是年齡較大、 肥胖、 吸煙、 疾病控制較差、 基礎疾病多（如心血管疾病、 糖尿病等） 者。 當COPD 和OSA 并存時， 神經、 炎癥、心血管和自主神經功能紊亂等不良反應可能會加劇， 導致晝夜呼吸紊亂和臨床預后較差。 建議使用有效問卷 （如睡眠呼吸暫停臨床評分） 對COPD 患者進行OSA 篩查。 應進行肺功能和多導睡眠監測（PSG） 檢查以確定OS 的診斷。 OS 的管理包括使用當前臨床指南優化對潛在疾病（COPD 和OSA） 的治療， 并采用個體化治療。 目前OS 的綜合藥物治療方法尚不完善， 還需科研及臨床工作者的進一步研究。