類風濕關節炎合并骨質疏松與7關節超聲評分相關性及預測模型

顏小斌 呂國榮,2* 徐振宏 李拾林 顏麗笙

1.福建醫科大學附屬第二醫院超聲科, 福建 泉州 362000 2.泉州醫學高等專科學校臨床醫學院，福建 泉州 362000 3.福建醫科大學附屬第二醫院放射科，福建 泉州 362000

類風濕關節炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種以慢性炎性關節病變為主要表現的全身性疾病，可導致軟骨及骨質的破壞，其特征是出現滑膜炎、關節破壞、骨質丟失和全身并發癥[1]。RA與局部和全身性炎癥有關，可引起關節周圍骨丟失、骨侵蝕、骨質疏松和骨折。與原發性骨質疏松癥相比，繼發于RA的骨質疏松癥發生骨折的可能性更高[2]。本研究旨在評價7關節超聲評分與RA患者骨質疏松的相關性，并建立RA骨質疏松預測模型。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2019年6月-2020年3月福建醫科大學附屬第二醫院風濕免疫科門診和住院的類風濕關節炎患者123例。以骨密度檢查為金標準，將研究對象分為骨量正常組、低骨量組、骨質疏松組。骨質疏松組64例，其中女49例、男15例，平均年齡(60.28±10.11)歲，中位數病程25.25～120個月，中位數用藥時間12.25～69個月；低骨量組30例，其中女23例、男7例，平均年齡(52.97±9.19)歲，中位數病程6.75～87個月，中位數用藥時間5.25～45.75個月；骨量正常組29例，其中女19例、男10例，平均年齡(48.17±8.12)歲；中位數病程5～48個月，中位數用藥時間1.5～36個月。

1.1.1診斷標準：所有研究對象均符合2010年美國風濕病學會(American college of rheumatology,ACR)/歐洲抗風濕病聯盟(european union against rheumatism,EULAR)制定的類風濕關節炎分類標準[3]。骨質疏松診斷標準均符合《中國老年骨質疏松癥診療指南(2018)》制定的骨質疏松診斷標準[4]。

1.1.2排除標準：①年齡小于18歲、體質量指數(body mass index,BMI)<18.5者；②伴有其他免疫性、內分泌疾病的患者；③患有腎臟疾病、嚴重肝腎功能異常、血液系統疾病、子宮附件切除、過早停經史(<45歲)等影響骨密度變化的疾病；④先天性關節發育異常患者、有關節外傷、關節置換手術史；⑤妊娠期或哺乳期；⑥大量吸煙、飲酒者(超過3單位/天)；⑦長期應用導致骨質疏松的藥物[包括長期(累計劑量>2年)、高劑量(>7.5 mg/d)的糖皮質激素的使用]。

1.2 儀器和方法

1.2.1儀器：超聲儀器采用中國邁瑞mindray 7超聲診斷儀，高頻線陣探頭(頻率4-15 MHz)，選擇骨骼肌肉系統成像模式。骨密度檢查采用Hologic Discovery 雙能X線骨密度儀。

1.2.2方法：①實驗室檢查：記錄所有患者C-反應蛋白(C-reaactive protein,C-RP)、血沉(erythrocyte sedimentation rate,ESR)、類風濕因子(rheumatoid factor，RF)、抗環瓜氨酶抗體(anti-cyclic cucurbitase antibody，CCP)檢查結果值。正常值：C-RP:0～8 mg/L；ESR:≤20 mm/H；RF：0～30 IU/mL；CCP:0～25 RU/mL；②RA活動度評分方法：所有研究對象按DAS28評分法進行評分。計算公式DAS28=[0.56×sqrt(t28)+0.28×sqrt (sw28)+0.70×Ln (ESR)]×1.08+0.16；③超聲檢查：超聲操作步驟按歐洲風濕病聯盟制定的肌肉關節高頻超聲檢查指南進行。采用7關節超聲評分系統檢測受累優勢側肢體(即主述癥狀和體征更嚴重的一側肢體)的腕關節(Wri)、第二及第三掌指關節(MCP2、MCP3)、第二及第三近端指間關節(PIP2、PIP3)、第二及第五跖趾關節(MTP2、MTP5) 共7個關節。檢查Wri、MCP2、MCP3、PIP2、PIP3 關節時患者端坐于檢查醫師對面，使腕、肘保持放松姿勢，平放于檢查臺上(若某些高齡或制動患者不能保持上述姿勢，可平臥于檢查床上，將上臂分別放于身體兩側)；檢查MTP2、MTP5關節時患者取仰臥位或坐位膝關節伸展或屈曲45度，使踝關節保持自然位或休息位。采用二分類評分評價灰階超聲(gray scale ultrasound,GSUS)肌腱腱鞘炎和骨侵蝕，“無”為0分，“有”為1分；GSUS采用半定量評分評價滑膜炎：無滑膜增生：0分；滑膜輕度增厚，最高點低于關節腔連線水平：1分；滑膜中度增厚，最高點和關節腔連線水平接近：2分；滑膜重度增厚，最高點超過關節腔連線水平：3分。能量多普勒(power doppler ultrasound,PDUS)采用半定量法評價增生滑膜內及肌腱腱鞘內血流信號：未見明顯血流信號：0分；≤3個點狀或2個點狀+1個線狀血流信號：1分；﹥3個點狀血流或血流融合成片，但≤50%病灶面積：2分；病灶內可及樹枝狀、網狀血流信號，范圍超過病灶的50 %：3分。以每個關節所見GSUS滑膜炎、PDUS滑膜炎、GSUS肌腱腱鞘炎、PDUS肌腱腱鞘炎及骨侵蝕最嚴重情況計分，計算7個關節各單項評分，并將各單項評分相加為US7最終評分；④骨密度檢查：所有患者均采用Hologic Discovery A雙能X線骨密度儀行骨密度測定，按常規DXA測定方法測定腰椎L1～4、股骨頸、全髖、橈骨遠端1/3處骨密度。

1.3 統計學處理

2 結果

2.1 各組人口學特征、實驗室檢查、超聲表現比較

骨質疏松組與低骨量組、骨質疏松組與骨量正常組在年齡、病程、用藥時間、ESR、DAS28、CRP、RF、US7各項評分比較差異均具有顯著的統計學意義。CCP在骨質疏松組與低骨量組之間比較差異沒有統計學意義。低骨量組和骨量正常組除了DAS28、CCP、PDUS滑膜炎外其余各指標比較差異均沒有統計學意義。見表1。

表1 各組人口學特征、實驗室檢查、超聲表現比較Table 1 Comparison of demographic characteristics, laboratory examinations and ultrasound performance of each group

2.2 各組相關指標相關性分析

123例RA患者中，DAS28(r=0.676，P<0.001)、骨侵蝕(r=0.728，P<0.001)、US7總分(r=0.675，P<0.001)均與RA患者骨質疏松嚴重程度呈強正相關；年齡(r=0.468，P<0.001)、CRP(r=0.447，P<0.001)、ESR(r=0.517，P<0.001)、CCP(r=0.525，P<0.001)、RF(r=0.423，P<0.001)、GSUS滑膜炎(r=0.594，P<0.001)、PDUS滑膜炎(r=0.597，P<0.001)、GSUS腱鞘炎(r=0.593，P<0.001)、PDUS腱鞘炎(r=0.490，P<0.001)均與RA患者骨質疏松嚴重程度呈中等正相關；病程(r=0.399，P<0.001)、用藥時間(r=0.346，P<0.001)與RA患者骨質疏松嚴重程度呈弱正相關。

2.3 單因素分析及多元Logistic回歸分析結果及疏松模型

將年齡、病程、用藥時間、DAS28、CRP、ESR、RF、CCP、GSUS滑膜炎、PDUS滑膜炎、GSUS腱鞘炎、PDUS腱鞘炎、骨侵蝕、US7總分分別賦值X1～ X14，通過單因素分析X1～ X14均為有意義的因素，將其納入多元Logistic回歸分析，以骨量正常組為對照，通過似然比和多重共線性檢驗得出年齡(X1)、病程(X2)、DAS28(X4)、CCP(X8)4個指標對構建模型有統計學意義。將4個有意義的自變量建立預測模型為：Logit (骨質疏松/正常)=-27.988+0.305X1+0.048X2+2.546X4+0.012X8；Logit (低骨量/正常)=-17.923+0.207X1+0.030X2+1.648X4+0.012X8。模型總的符合率為78.0 %，其中預測骨質疏松模型的符合率為87.5 %，低骨量為53.3 %，正常為82.8 %。所得模型有統計學意義(χ2=141.205，P<0.001)。多元Logistic回歸分析顯示：骨質疏松組與骨量正常組、低骨量組和骨量正常組比較顯示年齡、病程、DAS28、CCP為骨質疏松的獨立危險預測因子(P<0.001)。見表2、表3。

表2 骨質疏松組相比骨量正常組重要指標及OR值

表3 低骨量組相比骨量正常組重要指標及OR值

3 討論

RA是一種慢性炎癥性疾病，其特征是滑膜持續炎癥反應、關節破壞、骨質丟失和全身并發癥[5]。類風濕關節炎的骨骼改變包括關節旁骨侵蝕、關節周圍骨丟失和全身性骨質疏松[6]。

導致RA患者骨質疏松的可能危險因素很多，包括年齡大、女性、體質量指數低、使用糖皮質激素(每日劑量≥7.5 mg)、病程長、活動度高、CCP等。

本次研究顯示骨質疏松組與低骨量組和骨量正常組相比，骨質疏松組年齡更大、病程更長；年齡和病程是預測骨質疏松的獨立危險因素。Tong等[7]的研究表明年齡是RA患者骨質疏松的危險因素，年齡每增加1歲，RA患者發生椎體骨折的風險增加7.2 %。Gauri 等[8]的研究也表明病程越長、病情活躍度越高的患者更容易發生骨量減少和骨質疏松。以往的研究認為糖皮質激素等藥物的使用是骨質疏松癥的獨立危險因素；有趣的是，本次研究結果顯示骨質疏松組與低骨量組和骨量正常組相比，用藥時間較長，用藥時間和骨質疏松存在弱的相關性(r=0.346，P<0.001)；導致該因素的原因可能是本研究排除了長期(累計劑量>2年)、高劑量(>7.5 mg/d)的糖皮質激素患者；并且多項研究[9]表明，在疾病活動性較高的早期RA情況下，短期、低劑量糖皮質激素治療可以穩定骨密度。

DAS28是評價RA疾病活動度的重要方式，本研究顯示三組患者疾病活動度不同，骨質疏松組疾病活動度最高，DAS28是骨質疏松的獨立預測因素；并且疾病活動度與患者骨質疏松存在強烈的相關性(r=0.676，P<0.001)。表明疾病活動性和骨質丟失之間存在關聯，骨密度丟失發生在RA早期，并隨著疾病活動的增加而增加，這與國內外眾多學者研究觀點一致[10]。研究顯示骨質疏松組和低骨量組相比于骨量正常組CRP、ESR值更高，與骨質疏松存在中等相關性，但CRP、ESR并不是骨質疏松的獨立預測因子，Tomizawa等[11]學者的研究也證實了這一點。

RA患者血清中還存在多種自身抗體，最常見的是CCP和RF。在本次研究中，CCP抗體在骨質疏松組與骨量正常組，低骨量組與骨量正常組間存在差別。多項研究表明CCP與RA患者局部和全身骨密度降低和破骨細胞介導的骨吸收有關。對于早期RA患者，當抗CCP抗體陽性時，高頻超聲更有可能發現關節軟骨破壞和骨侵蝕改變。本研究表明CCP是骨質疏松的預測因素。Tomizawa等學者的研究也表明CCP不僅是RA患者關節破壞的危險因素，也是骨丟失的危險因素。值得一提的是，RF雖然不是骨質疏松的預測因素，但在骨質疏松和低骨量組、骨質疏松和骨量正常組之間存在差別，并與骨質疏松存在相關性；分析其原因可能是RF和BMD丟失之間的關系是明顯的劑量依賴關系，只有在高水平的患者中才觀察到顯著的差異，這是因為高水平的RF增強了CCP和BMD丟失之間的聯系[12]。

US7評分的各個指標均在骨質疏松組與骨量正常組、低骨量組和骨量正常組之間存在顯著的統計學差異。骨侵蝕(r=0.728，P<0.001)和US7總分(r=0.675，P<0.001)和骨質疏松存在強烈的正相關，Gong 等[13]研究也表明，伴隨著骨侵蝕程度的進展，全身性骨質疏松增多，骨質發生率增加，疾病活動性增強。

國內外研究[14-16]更多的是應用Logistic回歸對RA骨質疏松危險因素進行分析，結果表明年齡、病程、CCP、DAS28是RA患者骨質疏松危險因素，但均未建立骨質疏松預測模型。本研究應用多元logistic回歸分析建立了RA患者骨質疏松的預測模型，結果顯示模型總的符合率為78.0 %，其中預測骨質疏松模型的符合率為87.5 %，低骨量為53.3 %，正常為82.8 %。因此，本研究提出的預測模型具有較高的診斷效能，可作為RA患者骨量異常的預測模型，值得在臨床上推廣應用。

綜上所述，RA患者病史、炎癥指標及US7超聲評分存在不同程度差異及相關性。本研究建立的骨質疏松模型可為預測RA患者骨質疏松提供重要參考。