慢性腎臟病患者骨密度與骨代謝生化指標(biāo)的相關(guān)性分析

何舒寧 郝麗 張森

安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院，安徽 合肥 230601

慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)是全球性的健康問題。CKD患者早期常并發(fā)慢性腎臟病-礦物質(zhì)和骨代謝紊亂(chronic kidney disease-mineral and bone disorder，CKD-MBD)，不僅可引起腎性骨營養(yǎng)不良(renal osteodystrophy，ROD)，表現(xiàn)出骨痛、骨折等癥狀[1]，同時(shí)也會(huì)出現(xiàn)血管及軟組織鈣化。ROD患者會(huì)出現(xiàn)骨密度(bone mineral density，BMD)降低，導(dǎo)致骨折風(fēng)險(xiǎn)顯著升高[2]。骨折不僅影響患者的生活質(zhì)量，而且導(dǎo)致死亡風(fēng)險(xiǎn)的增加[3]。因此，早期評估CKD患者的骨骼健康非常重要。

對于ROD患者，臨床上常規(guī)檢測的骨代謝生化指標(biāo)包括鈣、磷及甲狀旁腺素(parathyroid hormone，PTH)等。骨特異性堿性磷酸酶(bone-specific alkaline phosphatase，BALP)是堿性磷酸酶同工酶的一個(gè)亞型，近年來，作為骨形成的標(biāo)志物，對判斷骨代謝的狀態(tài)有重要的意義。在2017年更新的KDIGO指南[4]中，亦建議對其進(jìn)行檢測以評估CKD-MBD中的骨病。

目前，國內(nèi)外對于BMD與骨代謝生化指標(biāo)之間的相關(guān)性以及BMD對CKD-MBD早期評估的價(jià)值的臨床研究仍較少。因此，本研究通過分析BMD在CKD患者中的變化規(guī)律，分析BMD與各骨代謝生化指標(biāo)的相關(guān)性以及影響B(tài)MD的危險(xiǎn)因素，來探討B(tài)MD和骨代謝生化指標(biāo)聯(lián)合檢測在早期評估和管理CKD-MBD中的價(jià)值，以期盡早干預(yù)并發(fā)癥，提高患者生活質(zhì)量，延長患者的生存壽命。

1 材料和方法

1.1 一般資料

選取2018年1月1日-2019年9月30日于安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院腎臟內(nèi)科就診的CKD3～5D期患者128例，年齡27～79歲，其中男性88例(68.75 %)，女性40例(31.25 %)。原發(fā)病中，慢性腎小球腎炎67例(52.34 %)，高血壓腎損害21例(16.41 %)，糖尿病腎病13例(10.16 %)，梗阻性腎病10例(7.81 %)，多囊腎8例(6.25 %)，其他9例(7.03 %)。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲；CKD病史至少超過1年；血液透析(hemodialysis，HD)組透析時(shí)間大于等于3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：急性腎損傷；甲狀旁腺手術(shù)史或骨折病史；合并惡性腫瘤；嚴(yán)重肝病史；嚴(yán)重免疫系統(tǒng)疾病史；長期應(yīng)用激素者等。另選取15例健康人員作為對照組，年齡25～66歲，其中男性6例(40 %)，女性9例(60 %)。CKD組與對照組的性別和年齡差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1觀察對象：收集所有入組人員的年齡、性別、身高、體重等，CKD組原發(fā)病、并發(fā)癥及合并癥情況，近期使用藥物情況(如近期有無長期使用激素)，HD患者的透析齡、透析方式等情況，利用公式計(jì)算得出體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)。

1.2.2實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測：所有入組人員均于清晨空腹時(shí)抽取靜脈血，利用全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀及全自動(dòng)生化分析儀檢測血肌酐(serum creatinine，SCr)、血紅蛋白(hemoglobin，Hb)、白蛋白(albumin，ALB)、鈣(calcium，Ca)、磷(phosphorus，P)等指標(biāo)，利用化學(xué)免疫發(fā)光法檢測PTH。同時(shí)所有入組人員均留取0.5 mL的血清標(biāo)本，置于- 80 ℃冰箱中保存待測。

1.2.3BALP檢測：所有入組人員的血清標(biāo)本收集完畢后，統(tǒng)一采用ELISA法檢測血清BALP水平。

1.2.4BMD檢測：利用雙能X線吸收法(dual energy x-ray absorptiometry，DXA)檢測所有入組人員的腰椎(L1～4)以及左髖關(guān)節(jié)BMD，單位以g/cm2表示。由同一技師、同一臺儀器完成BMD的檢測。

1.2.5分組方法：利用腎臟病飲食改良(modification of diet in renal disease，MDRD)簡化公式計(jì)算得出估算腎小球?yàn)V過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)，根據(jù)eGFR將CKD組分為CKD3期組、CKD4期組和CKD5期組，再根據(jù)是否透析分為CKD5期非透析(non dialysis，ND)組(CKD5ND組)和CKD5期HD組(CKD5HD組)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 各組間各指標(biāo)情況

2.1.1BMD狀況：CKD3期組、CKD4期組、CKD5ND期組和CKD5HD期組的髖關(guān)節(jié)BMD均低于對照組，隨著分期的進(jìn)展，髖關(guān)節(jié)BMD不斷降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。各組間腰椎BMD比較差異均不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。

2.1.2BALP、Ca、P和LogPTH水平：CKD3期組、CKD4期組、CKD5ND期組和CKD5HD期組BALP水平均高于對照組(P均<0.05)。CKD5ND期組Ca明顯低于其他各組(P均<0.05)，CKD5ND期組和CKD5HD期組P明顯高于對照組、CKD3期組和CKD4期組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。CKD5HD組logPTH水平明顯高于對照組、CKD3期組、CKD4期組和CKD5ND組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。詳見表1。

表1 各組各項(xiàng)指標(biāo)情況Table 1 The status of indexes between groups

2.2 BMD與各指標(biāo)間的Pearson相關(guān)分析

結(jié)果顯示，髖關(guān)節(jié)BMD與ALB呈正相關(guān)(P<0.05)，與年齡、SCr、P、LogPTH、BALP呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，與BMI、Hb和Ca無相關(guān)性(P均>0.05)。腰椎BMD與各項(xiàng)指標(biāo)之間均無相關(guān)性(P均>0.05)。詳見表2。

表2 BMD與各指標(biāo)的Pearson相關(guān)分析

2.3 BMD的影響因素分析

分別以腰椎BMD和髖關(guān)節(jié)BMD為因變量，以年齡、BMI、SCr、Hb、ALB、Ca、P、LogPTH和BALP為自變量進(jìn)行多元線性回歸分析。結(jié)果顯示，年齡、BMI和PTH是影響髖關(guān)節(jié)BMD的危險(xiǎn)因素；PTH是影響腰椎BMD的危險(xiǎn)因素。詳見表3。

表3 BMD影響因素的多元線性回歸分析

3 討論

CKD是慢性進(jìn)展性疾病，終末期腎臟病患者的腎臟功能會(huì)完全喪失，腎臟替代治療是目前唯一可以延長患者壽命的方法。CKD-MBD是CKD患者的早期常見并發(fā)癥，不僅影響患者的生活質(zhì)量，而且導(dǎo)致死亡率的增加。因此，早期評估和管理CKD-MBD非常重要。

3.1 BMD在評估CKD-MBD中的價(jià)值

CKD-MBD中的ROD是一種復(fù)雜的骨骼疾病。骨活檢是診斷ROD的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于其為侵入性方法，且需要高昂的檢測費(fèi)用等，限制了其作為日常臨床工具的實(shí)用性，目前臨床上常使用非侵入性方法來評估CKD患者的骨質(zhì)量。ROD患者可表現(xiàn)為BMD下降，最終可發(fā)生骨折事件。DXA是目前臨床檢測BMD以評估骨質(zhì)量有效且常用的工具。據(jù)報(bào)道，CKD患者的骨折發(fā)生率是非CKD患者的2～100倍[5]。重要的是，CKD患者骨折后的死亡率較非CKD患者高出3倍[3]。有研究[6]顯示，CKD患者腎功能下降與髖關(guān)節(jié)BMD下降存在直接相關(guān)性。也有研究[7]發(fā)現(xiàn)，透析前和透析患者的低BMD與骨折的高風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，與腰椎BMD相比，CKD患者髖關(guān)節(jié)BMD與腎功能關(guān)系更為密切，提示髖關(guān)節(jié)BMD為早期骨代謝紊亂的敏感指標(biāo)。這可能與髖關(guān)節(jié)為主要的承重關(guān)節(jié)，其骨皮質(zhì)含量明顯高于腰椎，而CKD患者的骨骼變化主要影響骨皮質(zhì)，對骨小梁影響較小有關(guān)。因此本研究中各組間腰椎BMD無顯著差異，而髖關(guān)節(jié)BMD存在顯著差異。本研究發(fā)現(xiàn)，SCr水平與BMD呈負(fù)相關(guān)，隨著CKD進(jìn)展，髖關(guān)節(jié)BMD不斷降低，多元線性回歸分析結(jié)果提示腎功能減退是髖關(guān)節(jié)BMD降低的危險(xiǎn)因素，這一結(jié)果與Bezerra等[8]研究結(jié)果一致。因此，建議臨床需重視CKD3～5D期患者檢測BMD來預(yù)測骨折風(fēng)險(xiǎn)，以早期進(jìn)行干預(yù)。

3.2 CKD患者BMD與骨代謝生化指標(biāo)的相關(guān)性

3.2.1鈣、磷:鈣能刺激成骨細(xì)胞形成，抑制破骨細(xì)胞生成。磷能直接刺激破骨細(xì)胞凋亡，抑制破骨細(xì)胞分化。一項(xiàng)針對腎移植后合并低鈣血癥的患者行甲狀旁腺切除術(shù)后隨訪的研究[9]發(fā)現(xiàn)，隨著血鈣恢復(fù)到正常水平，患者股骨頸BMD顯著升高。另外一項(xiàng)研究[10]發(fā)現(xiàn)給予CKD大鼠高磷飲食可導(dǎo)致BMD下降。這提示BMD與鈣、磷水平具有相關(guān)性。本研究發(fā)現(xiàn)，隨著CKD患者血磷水平的升高，髖關(guān)節(jié)BMD下降，而血鈣水平與BMD無明顯相關(guān)性，這可能與目前臨床上CKD患者會(huì)定期檢測鈣磷水平，而患者常服用含鈣的磷結(jié)合劑，從而導(dǎo)致血鈣水平趨于正常有關(guān)。

3.2.2PTH:PTH仍然是目前臨床評估ROD最常用的生物標(biāo)志物。在一項(xiàng)針對CKD患者的研究[11]中，高PTH水平與低骨皮質(zhì)和骨小梁BMD相關(guān)。但應(yīng)該注意的是，高和低水平血清PTH都與高骨折風(fēng)險(xiǎn)具有相關(guān)性[12]。有研究[13]是對CKD5D期患者髖部骨折危險(xiǎn)因素的研究發(fā)現(xiàn)，低PTH水平是髖關(guān)節(jié)骨折高風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究結(jié)果顯示，CKD患者髖關(guān)節(jié)BMD與PTH具有相關(guān)性，隨著PTH升高，髖關(guān)節(jié)BMD下降，且高PTH水平是髖關(guān)節(jié)BMD降低的危險(xiǎn)因素，與上述研究結(jié)果相對一致。

3.2.3BALP:BALP是骨形成的生物標(biāo)志物。當(dāng)CKD患者體內(nèi)血清鈣水平降低時(shí)，刺激甲狀旁腺分泌PTH，血清PTH濃度升高，促進(jìn)腎臟合成維生素D，它可激活靜止的成骨細(xì)胞，從而合成BALP釋放至血液中。BALP與CKD患者骨折的發(fā)生密切相關(guān)。一項(xiàng)針對HD患者的研究[14]發(fā)現(xiàn)，BALP水平升高與骨皮質(zhì)BMD下降相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，CKD患者髖關(guān)節(jié)BMD與血清BALP水平呈負(fù)相關(guān)，隨著BALP水平的升高，CKD患者髖關(guān)節(jié)BMD下降，提示血清BALP水平在預(yù)測CKD患者骨折風(fēng)險(xiǎn)方面具有一定的價(jià)值。

以上數(shù)據(jù)表明，CKD患者BMD與P、PTH和BALP等骨代謝生化指標(biāo)具有相關(guān)性，盡管這些生化指標(biāo)在改善患者骨折等相關(guān)結(jié)局的效用尚未得到證實(shí)，但可以利用這些指標(biāo)在一定程度上代替骨活檢來制定相應(yīng)的治療方案。

4 結(jié)論

綜上所述，與腰椎BMD相比，髖關(guān)節(jié)BMD是CKD患者早期骨代謝異常的敏感指標(biāo)。隨著CKD進(jìn)展，髖關(guān)節(jié)BMD逐漸降低，髖關(guān)節(jié)BMD與P、PTH和BALP呈負(fù)相關(guān)，PTH水平是影響髖關(guān)節(jié)BMD的危險(xiǎn)因素。早期聯(lián)合檢測髖關(guān)節(jié)BMD和骨代謝生化指標(biāo)對早期評估和管理CKD-MBD具有重要的價(jià)值。

5 局限性和前景

本研究納入的樣本量共143例，仍舊偏少，且未將研究對象近期使用的所有藥物納入影響因素分析，可能會(huì)造成部分?jǐn)?shù)據(jù)偏倚。在接下來的研究中，將進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，將藥物納入影響因素分析，并對評估CKD-MBD的其他檢測方法和指標(biāo)進(jìn)行進(jìn)一步的探討。