新生兒敗血癥的診治研究進(jìn)展

鐘天文

（陸川縣人民醫(yī)院，廣西 玉林）

0 引言

敗血癥是新生兒死亡的主要原因，并且發(fā)病率較高，有研究指出，在導(dǎo)致新生兒死亡的眾多原因中，新生兒敗血癥所占比例在15%左右[1]。新生兒敗血癥主要病發(fā)于早產(chǎn)兒中，早產(chǎn)兒出生后體質(zhì)量低、住院時(shí)間長(zhǎng)均是提高敗血癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的因素，產(chǎn)婦在孕期和產(chǎn)時(shí)的感染和疾病也是新生兒敗血癥的影響因素。國(guó)外學(xué)者的研究中指出，聯(lián)合國(guó)會(huì)員國(guó)至2035 年，應(yīng)實(shí)現(xiàn)將新生兒死亡率降至1.00%的目標(biāo)。新生兒敗血癥的早期診斷、及時(shí)治療，能夠改善患兒預(yù)后?？梢?jiàn)，新生兒敗血癥的診斷治療研究的意義重大，本文對(duì)新生兒敗血癥診療的研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)綜述。

1 新生兒敗血癥的概述

1.1 新生兒敗血癥的含義

敗血癥是由于病原體入侵體內(nèi)，主要是細(xì)菌、病菌或霉菌等其他病原體。病原體進(jìn)入血液通過(guò)繁殖產(chǎn)生毒素，影響體內(nèi)血循環(huán)，造成全身性炎癥反應(yīng)。新生兒免疫系統(tǒng)尚未發(fā)育成熟，敗血癥對(duì)于新生兒來(lái)說(shuō)極為致命，感染后會(huì)快速發(fā)生全身性炎性反應(yīng)，由局部向全身發(fā)展，發(fā)生轉(zhuǎn)移性膿腫。新生兒敗血癥會(huì)對(duì)患兒帶來(lái)諸多負(fù)面影響，常見(jiàn)的并發(fā)癥有肺炎、化膿性腦膜炎、骨髓炎等，也會(huì)影響患兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育。該病屬于可治愈疾病，早期的診斷治療能夠提高治愈率，避免新生兒死亡，而診斷依賴(lài)于病原菌的檢出結(jié)果。主要根據(jù)出生后發(fā)病時(shí)間的不同，國(guó)外研究中常將新生兒敗血癥分為早發(fā)型、晚發(fā)型[2]，早發(fā)型是指新生兒出生后7 d 內(nèi)發(fā)病，超過(guò)7 d 處于晚發(fā)型。我國(guó)早在2005 年已經(jīng)對(duì)國(guó)內(nèi)外新生兒敗血癥致病菌進(jìn)行歸納分類(lèi)研究，得出結(jié)論，國(guó)內(nèi)外的致病菌差異較大。我國(guó)新生兒膿毒癥主要病原菌與印度相似，主要為葡萄球菌、克雷伯菌以及大腸肝菌，占比分別為67.00%、7.00%、6.00%[3]，其中金黃色葡萄球菌主要見(jiàn)于皮膚細(xì)菌性感染。早發(fā)型敗血癥的主要致病菌是大腸埃希菌，凝固酶陰性葡萄球菌和GBS（高發(fā)于早產(chǎn)兒），晚發(fā)型敗血癥主要致病菌是肺炎克雷伯菌，其次是大腸埃希菌和凝固酶陰性葡萄球菌，病死率最高的是真菌，其次是肺炎克雷伯菌。

1.2 新生兒敗血癥的臨床特點(diǎn)

新生兒敗血癥發(fā)病早期癥狀不明顯，主要表現(xiàn)為哭鬧、嘔吐、黃疸、體溫異常、呼吸困難和嗜睡等情況，隨著病情的發(fā)展患兒會(huì)出現(xiàn)休克、抽搐、面色發(fā)白等狀況。新生兒敗血癥的臨床癥狀與病原菌的毒性、繁殖程度和患兒的抵抗能力有關(guān)，發(fā)病后會(huì)從患兒的呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、體循環(huán)以及神經(jīng)系統(tǒng)各方面表現(xiàn)異常。新生兒敗血癥的非特異性導(dǎo)致診斷難度加大，并且影響范圍較廣，容易導(dǎo)致多種并發(fā)癥。

1.3 新生兒敗血癥的高危因素

新生兒敗血癥的發(fā)病誘因分為母親因素和新生兒自身因素，母親方面最早可追溯到妊娠期，其中最為常見(jiàn)的高風(fēng)險(xiǎn)疾病就是孕母的絨毛膜羊膜炎，此外還包括分娩期發(fā)熱、不明原因的早產(chǎn)以及胎膜早破都是增加新生兒敗血癥風(fēng)險(xiǎn)的因素。美國(guó)在新生兒早發(fā)型敗血癥疾病研究中指出，產(chǎn)婦產(chǎn)前若存在以上危險(xiǎn)因素，應(yīng)該在分娩前4 h 使用一定劑量的抗生素，以防新生兒感染，并且及時(shí)進(jìn)行新生兒血常規(guī)、血培養(yǎng)等。新生兒方面，早期感染與新生兒自身免疫力有關(guān)，新生兒免疫應(yīng)答建立需要出生后1 周左右的時(shí)間，在此之前主要通過(guò)母體獲取的免疫球蛋白和固有免疫抵抗病原體。因此，早產(chǎn)兒的免疫調(diào)節(jié)相關(guān)系統(tǒng)建立不完全，體質(zhì)量較低，其敗血癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高出普通新生兒10 倍。導(dǎo)致新生兒敗血癥危險(xiǎn)因素還有胎兒窘迫、貧血、濕肺等。敗血癥的感染高危因素主要有母體感染、胎膜早破、窒息/羊水糞染、胎齡較小、皮膚黏膜感染、侵入性操作等多種因素。羊水糞染、胎膜早破導(dǎo)致早發(fā)型敗血癥的風(fēng)險(xiǎn)高于晚發(fā)型，而皮膚黏膜感染導(dǎo)致晚發(fā)型敗血癥的風(fēng)險(xiǎn)較早發(fā)型高[5]。

2 新生兒敗血癥實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)

許多病原菌對(duì)成人不具備致病能力，但對(duì)新生兒來(lái)說(shuō)足以致病。不同新生兒敗血癥的感染時(shí)間、感染原因、感染方式以及途徑不同，病原菌的類(lèi)型也有所不同。在國(guó)內(nèi)研究中，葡萄球菌、大腸桿菌為常見(jiàn)類(lèi)型，不同地方的病原菌感染率也不同[6]。為了提高新生兒敗血癥診斷治療的準(zhǔn)確性，給予患兒敗血癥相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查，針對(duì)性掌握患兒病情，讓主治醫(yī)生對(duì)新生兒病情全面了解，更有利于采取個(gè)性化治療手段。主要的實(shí)驗(yàn)室檢查方法包括以下幾種。

2.1 微生物培養(yǎng)

微生物培養(yǎng)屬于較為傳統(tǒng)的診斷方式，其優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)都較為明顯，優(yōu)勢(shì)在于可以通過(guò)培養(yǎng)了解具體的病原菌種類(lèi)，給予患兒針對(duì)性藥物治療，但劣勢(shì)在于微生物培養(yǎng)時(shí)間較長(zhǎng)，需要1～2 d，并且以該種方式檢查容易受外部因素的干擾，操作技術(shù)也會(huì)影響最終結(jié)果，診斷的陽(yáng)性率較低，準(zhǔn)確率不高[7]。但微生物培養(yǎng)的檢查方式能夠明確病原菌，指導(dǎo)抗生素治療。目前，仍然是臨床常用的檢查方式，并且長(zhǎng)時(shí)間作為新生兒敗血癥的診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”。近年來(lái)，臨床研究證明通過(guò)血培養(yǎng)進(jìn)行診斷，血液采集量、采血操作、采取前抗生素的使用和實(shí)驗(yàn)操作技術(shù)等諸多因素都會(huì)影響最終陽(yáng)性率。采集1 mL 血量微生物培養(yǎng)敏感度為35% 左右，采集3 mL 血量可直接提升至75%左右，可見(jiàn)，1 mL 是保證血培養(yǎng)敏感度、檢出率的基本條件，并且血量的提升有利于敏感度的上升。也有研究證明，采集患兒血樣前若產(chǎn)前孕母或患兒已經(jīng)采用抗生素預(yù)防，那么血培養(yǎng)的陽(yáng)性率會(huì)降低[8]。陸續(xù)有報(bào)道從各種角度指出提高血培養(yǎng)準(zhǔn)確性的方式，包括加強(qiáng)無(wú)菌操作規(guī)范性、外周靜脈穿刺抽樣、新型抗菌藥物吸附技術(shù)等。

2.2 細(xì)胞因子

細(xì)菌感染后新生兒敗血癥患者會(huì)出現(xiàn)白介素、腫瘤壞死因子一類(lèi)的細(xì)胞因子，細(xì)胞因子傳遞著細(xì)胞受感染的信號(hào)。有研究指出，診斷新生兒敗血癥采用白細(xì)胞介素-6 表達(dá)，其診斷的準(zhǔn)確率、靈敏度均較高，腫瘤壞死因子診斷新生兒敗血癥靈敏度高達(dá)90.40%[9]。并有學(xué)者指出，腫瘤壞死因子不能鑒別細(xì)菌感染、炎性反應(yīng)，對(duì)患兒預(yù)后評(píng)價(jià)意義不大。可見(jiàn)，細(xì)胞因子對(duì)新生兒敗血癥診斷具有一定的意義，但不足以作為主要診斷方式。

2.3 降鈣素原

降鈣素原在人體血液中的含量甚微，基本不超過(guò)0.1 ng/mL，健康血液中很難檢查出降鈣素原。但感染的發(fā)生，病原菌在血液中生長(zhǎng)繁殖會(huì)導(dǎo)致降鈣素原明顯升高。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，降鈣素原會(huì)在感染發(fā)生4 h 之后明顯上升，24 h 后逐漸恢復(fù)正常[10]。并且該項(xiàng)指標(biāo)適用于足月兒和早產(chǎn)兒，不受孕周影響，對(duì)早產(chǎn)兒感染導(dǎo)致的敗血癥具有積極的診斷價(jià)值。有研究指出，將降鈣素原與C 反應(yīng)蛋白指標(biāo)進(jìn)行檢查，新生兒敗血癥患者兩項(xiàng)指標(biāo)均高于健康新生兒，聯(lián)合診斷對(duì)提高診斷準(zhǔn)確率具有一定的意義[11]。

2.4 C-反應(yīng)蛋白

C-反應(yīng)蛋白會(huì)在新生兒受到感染時(shí)急速上升的急性蛋白，其作用是加強(qiáng)吞噬細(xì)胞的調(diào)理作用，清理入侵機(jī)體的病原菌，起著保護(hù)機(jī)體的作用。C-反應(yīng)蛋白通常在患兒受到感染后的4～6 h 逐漸升高，持續(xù)升高1～2 d 達(dá)到高峰值。有研究指出，C-反應(yīng)蛋白檢查操作簡(jiǎn)便，可與其他診斷技術(shù)聯(lián)合提高新生兒敗血癥的檢出率[12]。但也有學(xué)者認(rèn)為，C-反應(yīng)蛋白在數(shù)小時(shí)后才能達(dá)到有效閾值，診斷效率不高，不是新生兒敗血癥的理想診斷方式。

2.5 血乳酸

國(guó)外學(xué)者布羅德等人在1964 年發(fā)現(xiàn)乳酸對(duì)新生兒敗血癥早期診斷具有重要的參考價(jià)值。乳酸是反映組織灌注的敏感指標(biāo)，在2012 年的“拯救膿毒癥運(yùn)動(dòng)”中，國(guó)際上首次將乳酸作為觀察膿毒癥與膿毒性休克的重要指標(biāo)[13]。初始血乳酸值能夠有效反映機(jī)體休克和復(fù)蘇狀況，對(duì)血管活性藥物的使用、患者缺氧狀況觀察具有重要意義。初始乳酸水平增高，≥4 mmol/L 并存在低血壓狀態(tài)，是敗血癥休克的重要風(fēng)險(xiǎn)因素。乳酸清除率下降與早期乳酸面積增高能夠有效了解患者休克、死亡風(fēng)險(xiǎn)。乳酸升高與膿毒性休克患者死亡率呈獨(dú)立相關(guān)。可見(jiàn)，新生兒乳酸異常升高對(duì)敗血癥休克以及預(yù)后判斷有較高的參考價(jià)值。

3 新生兒敗血癥的治療

3.1 抗生素治療

抗生素治療是新生兒敗血癥患者常用的手段，需要具備一定的前提條件：抗生素治療主要應(yīng)用于早產(chǎn)兒、血培養(yǎng)為陽(yáng)性者、存在多種感染高風(fēng)險(xiǎn)者以及臨床癥狀明顯者。唐曉娟等[13]指出，大腸埃希菌是早發(fā)型新生兒敗血癥中較為常見(jiàn)的菌類(lèi)，其對(duì)頭孢唑林、氨芐西林的耐藥性較強(qiáng)，對(duì)阿米卡星敏感度較高。采用抗生素治療該類(lèi)G-桿菌導(dǎo)致的敗血癥時(shí)，應(yīng)該嚴(yán)格把控選藥，提高治療的個(gè)性化和針對(duì)性。趙波等[14]在研究中證實(shí)，頭孢噻肟聯(lián)合并丙種球蛋白用于新生兒敗血癥，治療效果明顯。抗生素在實(shí)際使用中，需要考慮新生兒的耐受程度，充分結(jié)合胎齡、出生后日齡、體質(zhì)量及肝腎發(fā)育情況給藥，并合理安排用藥頻率。目前，沒(méi)有明確指南提出采用抗生素治療敗血癥用藥時(shí)間。如持續(xù)監(jiān)測(cè)感染指標(biāo)排除新生兒感染情況下，可在用48 h 內(nèi)停用。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，若臨床診斷懷疑為早發(fā)型敗血癥，給予患兒抗生素治療4 d 后，會(huì)增加晚發(fā)型敗血癥風(fēng)險(xiǎn)。我國(guó)抗生素治療的療程短則10 d，長(zhǎng)則14 d，若明確診斷，可采取靜脈給藥的方式，治療10 d。GBS 及革蘭陰性菌所致細(xì)菌性腦膜炎療程為14～21 d[15]。

3.2 全身治療

敗血癥的感染情況加重后，會(huì)對(duì)患兒呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等各方面帶來(lái)不良影響。因此，治療敗血癥新生兒時(shí)通常會(huì)采取全身治療，讓患兒全身性處于治療防范中。給予患兒氧療干預(yù)，保證患兒呼吸順暢。保證患兒所處環(huán)境的濕度溫度適宜，并且監(jiān)測(cè)患兒體溫，維持患兒正常體溫，加強(qiáng)基礎(chǔ)護(hù)理治療。有研究指出，全身性治療的重點(diǎn)在于維持患兒正常的生命體征，保證患兒水電解質(zhì)平衡，穩(wěn)定心肺功能。營(yíng)養(yǎng)支持、糾正酸堿失衡等措施對(duì)改善敗血癥患兒的預(yù)后存在積極意義。并且，在較為嚴(yán)重的敗血癥治療時(shí)，采取及時(shí)有效的呼吸支持是治療成功與否的關(guān)鍵。新生兒敗血癥會(huì)帶來(lái)許多并發(fā)癥，其中彌散性血管凝血是主要一項(xiàng)，可采用低分子肝素抗凝皮下注射，2 次/d，進(jìn)行全身性治療，癥狀改善后停用。全身性治療過(guò)程中，需要時(shí)刻監(jiān)測(cè)患兒血常規(guī)、凝血功能及注射部位皮膚狀況，避免皮膚壞死、凝血功能障礙等問(wèn)題出現(xiàn)。

3.3 感染性休克

新生兒敗血癥存在嚴(yán)重的感染情況，發(fā)展較為迅速，容易導(dǎo)致感染性休克。休克證明了新生兒感染情況以及較為嚴(yán)重，患兒體循環(huán)功能受到破壞，體內(nèi)氧輸送供給不足，不能滿(mǎn)足機(jī)體代謝的需要，屬于心血管功能障礙。感染性休克需要血管活性相關(guān)藥物救治、液體復(fù)蘇，采取正肌支持。血管活性藥物的應(yīng)用需要根據(jù)血流動(dòng)力學(xué)改變，主要包括兒非茶酚胺類(lèi)（抗利尿激素、米力農(nóng)等）和兒茶酚胺類(lèi)（腎上腺素、多巴胺等）。由此可見(jiàn)，當(dāng)液體復(fù)蘇無(wú)法改善患兒低血壓狀況，常規(guī)劑量?jī)翰璺影窡o(wú)法滿(mǎn)足患兒需要時(shí)，新生兒敗血癥死亡風(fēng)險(xiǎn)較高。液體復(fù)蘇治療應(yīng)按照足量原則，并且密切觀察容量變化。李熙鴻等人在研究中[16]指出足月新生兒在多巴胺、液體復(fù)蘇治療效果不佳時(shí)，采用去甲腎上腺素控制病情，能夠有效升高血壓、降低血乳酸指標(biāo)。多巴胺為常見(jiàn)血管活性藥物可與多巴酚丁胺聯(lián)合治療。氫化可的松在臨床應(yīng)用頻率越來(lái)越多，常應(yīng)用于快速治療低血壓，達(dá)到抗休克作用。臨床研究表明，氫化可的松可以用于早期治療無(wú)效的新生兒休克。氫化可的松的藥理作用主要是抑制炎性因子釋放，增加心血管系統(tǒng)對(duì)兒茶酚胺的敏感性，加強(qiáng)心肌收縮力，改善血液循環(huán)和心臟功能，促進(jìn)全身血?jiǎng)恿?，并具有利尿作用[17]。

3.4 其他治療

近年來(lái)，治療病情嚴(yán)重的新生兒敗血癥患者還常采用連續(xù)血液凈化、換血術(shù)等方式。敗血癥患兒會(huì)因組織低灌注導(dǎo)致急性腎衰竭和休克情況，當(dāng)藥物治療糾正后，仍存在液體負(fù)荷過(guò)量情況時(shí)，可采用連續(xù)血液凈化。另外，換血術(shù)也是較為徹底的敗血癥治療方式，換血術(shù)治療能夠去除原有血液中的病原菌、毒素以及炎癥因子。通過(guò)提高血液氧合能力，從而改善凝血功能，有利于提高免疫球蛋白水平和調(diào)理素活性，加強(qiáng)患兒抵抗病原的能力。

4 結(jié)語(yǔ)

敗血癥的早期診斷治療，能夠及時(shí)控制病情發(fā)展。敗血癥是導(dǎo)致新生兒死亡的主要疾病之一，由于該病初期臨床表現(xiàn)不典型，提高診斷準(zhǔn)確率是臨床研究的主要挑戰(zhàn)。本文綜述的細(xì)胞因子、微生物培養(yǎng)、C- 反應(yīng)蛋白以及降鈣素原均為常見(jiàn)的、臨床應(yīng)用價(jià)值較高的實(shí)驗(yàn)室相關(guān)檢查。通過(guò)正確的新生兒敗血癥診斷方式，綜合判斷明確新生兒是否患敗血癥，并且針對(duì)性地采用抗生素治療。診斷新生兒敗血癥的病原菌，采用抗生素治療，仍然是診療新生兒敗血癥的主要手段。因此，提高檢出率、加強(qiáng)抗生素使用的規(guī)范性、降低耐藥性是相關(guān)研究提出的重要觀點(diǎn)。