心房顫動遺傳學(xué)發(fā)病機制研究進展

柴杰，陸峰

心房顫動（簡稱房顫）是臨床最常見的一種心律失常類型，發(fā)病率、致殘率均較高，易引發(fā)血栓栓塞、心力衰竭、腦卒中等嚴(yán)重并發(fā)癥，給患者帶來沉重的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)和心理負(fù)擔(dān)。據(jù)估計，世界范圍內(nèi)房顫發(fā)病率為1%～2%，并呈逐年上升趨勢［1-2］。家族性房顫病因?qū)W研究證實，房顫具有一定的遺傳性［3］；無任何器質(zhì)性或全身性疾病證據(jù)的孤立性房顫患者的病因?qū)W研究同樣證實，房顫是一種具有遺傳性質(zhì)的疾病［4］，以上研究均提示遺傳因素可能在房顫的發(fā)病中發(fā)揮了重要作用。近年來，隨著分子生物學(xué)技術(shù)和細(xì)胞電生理技術(shù)的應(yīng)用，房顫的分子遺傳學(xué)病因研究取得了很大進展，越來越多家族性房顫致病基因被發(fā)現(xiàn)，但這些基因與房顫間的關(guān)系目前尚不完全明確。因此，深入了解家族性房顫致病基因及其與房顫發(fā)病機制的關(guān)系有助于早期發(fā)現(xiàn)房顫高風(fēng)險人群，便于及早診治，提高臨床治療效果，減輕患者的負(fù)擔(dān)和痛苦。為了更好地了解家族性房顫致病基因與房顫間的關(guān)系，本文就近年來房顫相關(guān)遺傳學(xué)方面的研究進展進行了綜述。

1 離子通道相關(guān)基因與房顫

1.1 鉀離子通道相關(guān)基因與房顫 在房顫的家族遺傳性病因?qū)W研究中，鉀離子通道相關(guān)基因是最具遺傳多樣性的家族之一。截至目前，臨床已發(fā)現(xiàn)多種可引起房顫的鉀離子通道基因或副亞基，包括ABCC9（IKATP）、HCN4（If）、KCNA5（IKur）、KCND3（IKs）、KCNE1（IKs）、KCNE2（IKs）、KCNE3（IKs）、KCNE4（IKs）、KCNE5（IKs）、KCNH2（IKr）、KCNJ2（IK1）、KCNJ3（IKAch）、KCNJ5（IKAch）、KCNJ8（IKATP）、KCNN3（IAHP）、KCNQ1（IKs）、HCN［5-6］。鉀離子通道基因突變表現(xiàn)為快速和慢性的通道激活，及電壓激活的敏感性向超極化電位轉(zhuǎn)變，這些變化的效應(yīng)可使IKs電流功能得到增強，導(dǎo)致所有心律下的鉀離子外流增加，進而引發(fā)房顫［7］。以HCN基因為例，HCN基因?qū)儆陔妷洪T控型陽離子通道家族，可參與舒張期竇房結(jié)節(jié)細(xì)胞的自發(fā)膜去極化過程。鉀離子通道相關(guān)基因突變或為功能獲得性突變，即通過縮短心房肌的有效不應(yīng)期，而在除極期增加細(xì)胞外向電流，從而縮短了心房動作電位時程；或為功能缺失性突變，即通過延遲復(fù)極，促進鉀離子介導(dǎo)的后去極化，進而引發(fā)房顫［5］。KCNEI基因是形成鉀離子通道的β亞基，其可攜帶心臟IKs電流，心臟IKs通道在動作電位后期參與心房復(fù)極。研究發(fā)現(xiàn)，KCNEI基因上的單個核苷酸的變異導(dǎo)致氨基酸38位（S38G）上的絲氨酸被甘氨酸取代，該變異導(dǎo)致IKs電流密度降低，延長了心房動作電位持續(xù)時間，而動作電位延長可在實驗和臨床模型中促進房性快速性心律失常的發(fā)生［6］。

1.2 鈉離子通道相關(guān)基因與房顫 電壓門控心臟鈉離子通道是一個蛋白質(zhì)復(fù)合體，其中輔助前體蛋白可與α亞基相互作用，進而調(diào)節(jié)其門控、細(xì)胞定位、細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運和降解，并引導(dǎo)內(nèi)向鈉電流（INa），啟動動作電位去極化，因此鈉離子通道是動作電位在心臟中傳播的必要條件，同時也影響復(fù)極和不應(yīng)期。鈉離子通道相關(guān)正常基因編碼的輔助蛋白在產(chǎn)生健康的心臟鈉電流中起著重要作用，而鈉離子通道基因的變異可能引起動作電位失常，進而引發(fā)房顫［8］。2005年，OLSON等［9］首次報道了與房顫相關(guān)的SCN5A基因突變，其突變是該基因在Nav 1.5鈉離子通道中編碼α亞基，而α亞基突變改變了Nav 1.5鈉離子通道結(jié)構(gòu)，通過引起動作電位失常而引發(fā)房顫；此外，SCN5A基因編碼的4個調(diào)節(jié)β亞基（SCN1B、SCN2B、SCN3B、SCN4B）是通過非共價鍵和二硫鍵橋接作用而參與調(diào)節(jié)孔隙電壓的響應(yīng)性［9］，亦可通過引起動作電位異常而引發(fā)房顫。另有研究表明，SCN10A基因編碼Nav 1.8鈉離子通道，通過縮短PR間期而引發(fā)房顫，Nav 1.8鈉離子通道被認(rèn)為是鈉電流延遲的原因，而SCN5A也可調(diào)節(jié)Nav 1.8鈉離子通道［10］。

1.3 鈣離子通道相關(guān)基因與房顫 鈣離子處理異常導(dǎo)致的異位活動和折返是導(dǎo)致房顫的兩個主要發(fā)病機制。HERRAIZMARTíNEZ等［11］研究了位于染色體4q25變異會改變細(xì)胞內(nèi)的同型鈣，攜帶RS13143308變異患者表現(xiàn)出SERCA2a表達(dá)、SR鈣負(fù)荷和蘭尼堿Ⅱ型受體（RyR2）磷酸化增加，RyR2是心肌細(xì)胞釋放鈣離子的通道，鈣離子通過位于心肌細(xì)胞膜上的L型電壓門控鈣離子通道進入，可激活RyR2，進而觸發(fā)心肌細(xì)胞向胞質(zhì)內(nèi)釋放，從而提高胞質(zhì)內(nèi)鈣離子濃度，誘導(dǎo)心肌收縮，進而導(dǎo)致鈣離子過度釋放和房顫發(fā)生風(fēng)險增加。這些基因通過編碼獨立于電壓的鈣激活鉀離子通道蛋白而在心臟動作電位的復(fù)極期引起異常，進而導(dǎo)致房顫的發(fā)生，但其具體的調(diào)控機制還不清楚。

2 其他非離子通道基因與房顫

基于左心房增大與房顫之間的關(guān)系，DANIELA等［12］首次利用全基因組關(guān)聯(lián)研究基因分析技術(shù)探討房顫候選基因與房顫重構(gòu)相關(guān)表型如左心房增大、房顫類型及房顫導(dǎo)管消融反應(yīng)的關(guān)系，僅發(fā)現(xiàn)ZFHX3基因與左心房增大和房顫相關(guān)。迄今為止對房顫進行的最大的全基因組關(guān)聯(lián)研究的Meta分析發(fā)現(xiàn)，97個基因位點與房顫密切相關(guān)，但這些基因如何影響房顫的發(fā)生、發(fā)展及這些基因的功能是什么仍有待進一步研究［13］。由于這些易感位點大多位于基因的非編碼區(qū)域，所以普遍的觀點是它們存在于組織特異性調(diào)控元件中，以此調(diào)控其目標(biāo)基因的轉(zhuǎn)錄模式和水平，但是目前對于靶基因的鑒定尚存在一定難度［14］。

GOLLOB等［15］描述了與房顫相關(guān)的GJA5基因的前3種體細(xì)胞突變，這些突變導(dǎo)致細(xì)胞間耦聯(lián)受損，并能夠引起心房連接蛋白40的耗竭，進而引發(fā)房顫。此外，心房鈉尿肽基因的突變也與房顫有關(guān)，主要機制為心房鈉尿肽基因可通過縮短動作電位時程而引發(fā)房顫。多種轉(zhuǎn)錄因子基因突變也被報道與房顫相關(guān)，TBX3TBX5和NKX2-5基因編碼的轉(zhuǎn)錄因子可調(diào)節(jié)心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)的發(fā)育，而NKX2-5、PITX2、ZFHX3、GATA4、GATA5、GATA6、GATA和 PITX2等基因通過影響房顫相關(guān)解剖結(jié)構(gòu)如肺靜脈心肌的發(fā)育或編碼血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素基因啟動子和血管緊張素原等而引起心臟收縮異常，進而引發(fā)房顫［4，16］。

3 不同種族房顫人群相關(guān)基因研究

關(guān)于白人及非裔美國人房顫的相關(guān)研究報道較多，但對于亞洲房顫人群的研究報道較少。房顫第一個全基因組關(guān)聯(lián)研究鑒定了位于染色體4q25上的一些非編碼單核苷酸多態(tài)性（SNPs），并首次在我國漢族人群中發(fā)現(xiàn)SNP rs17042171與房顫相關(guān)［17］。此外，SNP rs6817105與我國漢族人群房顫的發(fā)生亦高度相關(guān)，這擴展了既往關(guān)于SNP rs6817105與房顫相關(guān)性的報道［18］。近年研究表明，我國漢族人群中TBX5基因SNP rs3825214、KCNN3基 因 SNP rs13376333及 HCN4基 因SNP rs498005、SNP rs7164883 均與房顫高風(fēng)險有關(guān)［19-21］。

4 小結(jié)

近年隨著分子生物學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展，越來越多的房顫相關(guān)基因被發(fā)現(xiàn)，但僅證明其相關(guān)性是不夠的，并不能明確其具體作用機制，且關(guān)于其作用機制的研究報道仍較少，因此繼續(xù)研究房顫相關(guān)基因是必要的，這將有助于新療法的開發(fā)。針對房顫的分子遺傳學(xué)研究，討論其臨床意義及開發(fā)新的個性化治療策略是研究的重點。以后的研究應(yīng)著力于實驗成果向臨床療效轉(zhuǎn)化，為房顫患者的早期診治提供新的方法與思路，以減輕患者負(fù)擔(dān)，能更好地預(yù)防與治療房顫。

作者貢獻：柴杰進行文章的構(gòu)思與設(shè)計，文獻/資料收集、整理，撰寫論文，進行論文及英文的修訂；陸峰進行文章的可行性分析，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。