慢性腎臟病血管鈣化的治療進展

王春艷，陳婧，蘇培培，王玉潯，史國輝

(華北理工大學附屬醫院腎內科，河北 唐山)

0 引言

慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)指各種原因引起的腎臟結構和功能障礙≧3個月。部分慢性腎臟病在疾病進展過程中腎小球濾過率可逐漸下降，進展至慢性腎衰竭(chronic renal failure，CRF)，可出現各種代謝紊亂，合并全身各系統癥狀。近年來，CKD發病率、患病率明顯上升，心血管疾病((cardiovasculardisease，CVD)是CKD患者死亡的主要原因，占總死亡率的45-60%。血管鈣化在心血管病變中起著重要的作用，近期大量研究證實血管鈣化是一個主動的、可調節的、可治療和預防的過程。因此，對于CKD患者血管鈣化的防治，對于提高患者生存質量，減少住院率及死亡率，具有可觀意義。

1 慢性腎臟病血管鈣化的認識

血管鈣化是由于羥磷灰石結晶由骨組織中析出而沉積于血管壁形成，根據鈣化發生部位的不同可分為內膜鈣化與中膜鈣化(M?nckeberg’s硬化)[1]。內膜鈣化以動脈粥樣硬化最為常見，其特征是血管壁中形成的纖維脂肪斑塊會導致管腔狹窄或者形成急性血栓，出現冠狀動脈及其分支周圍組織的缺血缺氧，重者可引起心肌梗塞。中膜鈣化常見于糖尿病、慢性腎臟病患者及衰老的血管中[2]，可單獨存在或與動脈粥樣硬化斑塊同時存在，常見于大、中動脈，發生在血管平滑肌層[3]，導致血管壁僵硬度增加和脈壓增加，出現心肌疾病及心律失常，若全身小動脈內側發生鈣化，可導致皮膚缺血壞死綜合征，這是尿毒癥患者死亡的主要原因[1]。過去認為血管鈣化是一個被動的、衰老的過程，近期許多研究表明血管鈣化類似于骨形成的過程[4]，是一個主動的、可調節、可預防的過程[5]，主要是在多種因素[6]作用下血管平滑肌細胞(VSMC)凋亡和囊泡釋放引起細胞介導[7]，從而使血管鈣化抑制因子和促進因子(表1)的平衡發生了變化[8]，VSMC從收縮型轉變為骨軟骨形成型，誘導血管鈣化。

2 慢性腎臟病血管鈣化的治療

血管鈣化一旦發生則很難逆轉，目前絕大多數治療方案均以早期預防為主。控制血磷水平是目前首要措施之一，此外，合理應用活性維生素D 有效控制繼發性甲狀旁腺功能亢進，減輕炎癥反應及調脂也是防治血管鈣化的重要措施。

2.1 磷結合劑與血管鈣化

在臨床中CKD患者應用最早的降磷藥物是含鋁的磷結合劑，但由于其不良反應較大，故目前應用極少。后來更換為含鈣的磷結合劑，例如：碳酸鈣，目前臨床應用仍較為廣泛，它的優勢為高效果及低成本。目前有研究[9]認為，碳酸鈣與其他磷結合劑聯合使用，會增加其效用。例如當碳酸鈣與PA21(羥基氧化鐵)共同施用時，隨著溶液的pH接近碳酸鈣具有最大功效的pH，碳酸鈣的磷酸鹽結合能力增強[9、10]。但是碳酸鈣在針對血管鈣化時的用藥劑量必須嚴格把握，因為碳酸鈣為含鈣的磷結合劑，再加之CKD患者自身尿鈣清除減少，導致血鈣增加，增快血管鈣化，雖然碳酸鈣可以降低血磷，但它的雙向作用，使它不能作為預防慢性腎衰竭患者血管鈣化的首選用藥。現在臨床中應用較為廣泛的還包括非含鈣的磷結合劑。本文主要探討碳酸司維拉姆：碳酸司維拉姆是不含金屬及鈣且不會被人體吸收的聚合物。它通過結合胃腸道中的磷，降低其吸收，達到降低血磷濃度的效果，阻止血管鈣化的進展。除降磷這一主要作用外，司維拉姆還具有預防血管鈣化、降低總膽固醇和低密度脂蛋白的作用；使FGF-23減少(其升高與左心室肥大有關)；減少循環中的炎癥和氧化分子、尿酸和尿毒癥毒素；并減少腸道對晚期糖基化終末產物(AGEs)和內毒素的血液吸收等作用[11-14]。相對于含鈣的磷結合劑，司維拉姆不會引起鈣蓄積，避免了高鈣血癥引起的血管鈣化，可從多個方面改善血管鈣化。

2.2 維生素D受體激動劑

在過去的幾十年中，維生素D受體激動劑(VDRAs)主要集中在VDR在甲狀旁腺激素，腸道鈣/磷酸鹽吸收和骨代謝調節中的作用。維生素D除以往傳統作用外，對血管鈣化的發展也起到了至關重要的作用。新興證據表明，VDRA治療似乎在調節CVD危險因素方面具有潛力[15]。維生素D缺乏與CKD患者的早期死亡率有關，VDRAs療法可改善長期血液透析患者的生存率，其機制尚不明確。在慢性腎臟疾病的小鼠模型中，VDRA治療顯著降低了主動脈鈣化[16]。在這項研究中，VDRA治療的效果與血清klotho(一種磷酸激素)和血管內側骨橋蛋白(一種血管鈣化抑制劑)的表達增加有關[16]。Klotho是在其位點的偶然破壞導致過早的多器官變性和衰竭的表型時發現的。可溶性αKlotho可能通過調節VEGF信號傳導，NO的產生以及中和促炎性細胞因子以及促纖維化因子而分別對內皮和平滑肌細胞的調節產生潛在作用，從而抑制血管鈣化[17]。維生素D受體激動劑也有可能是通過骨橋蛋白改善慢性腎臟病患者炎癥狀態而預防血管鈣化。

2.3 擬鈣劑

擬鈣劑是鈣敏感受體(CaSR)的合成變構調節劑。CaSR的激活通過抑制甲狀旁腺中PTH的分泌來調節鈣穩態，而在甲狀腺C細胞中，它會增加降鈣素的分泌。這兩種作用均導致血清鈣濃度降低[18,19]。研究已經發現，擬鈣劑可以上調尿毒癥大鼠血管細胞中CaSR的表達[21]，從而逆轉CKD中CaSR缺乏的狀態。鹽酸Cinacalcet是首個變構G蛋白偶聯受體調節劑，它降低PTH水平從而改善尿毒癥大鼠的主動脈鈣化，可能通過抑制內皮向間充質轉化來實現的[20]。一項涉及近400名CKD 3和4期患者的雙盲隨機研究最近證實了西塞卡那可以使血清PTH和鈣水平有效降低，但西那卡塞治療可使磷酸鹽水平增加[22]。也有研究認為西那卡塞可降低PTH、鈣、磷水平，并且顯著降低了血清成纖維細胞生長因子-23(FGF23)，并且治療引起的血清FGF23降低與心血管發生率降低相關死亡和重大心血管事件[23]。西那卡塞的作用目前還未有一個統一的認知，還需要大量的數據來支持。另一種新型的擬鈣劑為Etecalcetid，他相較于西那卡塞可類似地減弱SHPT的進展，使血清鈣和磷含量顯著降低，但它改善了擬鈣劑療法的依從性[24]。也有研究認為它直接激活已顯示在體內和體外均可增加動脈壁中基質Gla蛋白(鈣化抑制劑)的表達[25]。擬鈣劑為我們治療血管鈣化提供了一個新思路，但其還需要大量研究來證實。

2.4 維生素K

維生素K是一組參與凝血及各種代謝途徑的輔助因子。基質Gla蛋白(MGP)是一種小小的Gla維生素K依賴性蛋白，是人體內最強大的自然鈣化抑制劑。這一說法在1997年進行的一項研究中被證實，研究者開發了一種具有MGP遺傳缺陷(MGP-/-)的基因敲除小鼠模型，發現雖然出生時具有正常的表型，但這些小鼠在6-8周后出現了嚴重的VC，并因主動脈斑塊破裂和大量出血而死亡[27]。但只有非活性MGP轉化為活性MGP才能發揮其功能，若想其具有生物活性，必須經歷維生素K依賴的羧化和磷酸化。活性MGP主要通過以下幾個方面[31]起著鈣化抑制劑的作用：(1)直接充當鈣和鈣晶體的螯合劑；(2)結合骨形態發生蛋白2(BMP-2)，避免VSMC的成骨分化；(3)發揮抗凋亡作用；(4)通過CPP/MVs。而CKD患者通常缺乏維生素K，導致MGP羧化過程受阻，非活性MGP無法轉化為活性MGP，使CKD患者其他原因所致的血管鈣化可能惡化，因此維生素K含量不足會導致嚴重的心血管并發癥[26]。有研究發現補充維生素K2會增加透析患者的羧基化MGP水平[28]，但有必要進行進一步研究以確定增加的此類活性MGP水平是否會起到預防人類血管鈣化的作用。

2.5 硫代硫酸鈉

硫代硫酸鈉(STS)是一種小分子，已知STS是陽離子的螯合劑，直到幾年前才描述了其在預防鈣化中的用途，主要由于其可以與鈣結合形成硫代硫酸鈣，從體內排出。因此它作為抗氧化劑和螯合劑的雙重作用使硫代硫酸鈉成為抗鈣化治療的極佳選擇。在大鼠和人類中的系統研究已經證實了STS對主動脈和冠狀動脈鈣化的影響。在患有慢性腎衰竭大鼠血管鈣化模型中，用STS治療可完全預防主動脈鈣化，然而，這與被治療動物的骨強度降低有關[29]。一項對血液透析患者進行硫代硫酸鈉治療的先導研究表明，硫代硫酸鈉可以安全使用，治療5個月后幾乎沒有副作用[30]。這些研究支持了STS減慢甚至預防血管鈣化的觀點，但仍需要樣本量大的研究來確認其療效。

除上述藥物外，近期也有研究表示鎂離子對血管鈣化有預防作用，但其具體效果及機制還尚未完全研究清楚，這將為我們治療慢性腎臟病患者血管鈣化提供一條新的道路。

總之，慢性腎臟病患者病殘率、住院率和死亡率居高不下的主要原因與其血管鈣化的存在有密切的關系，血管鈣化是一個在多種因素作用下由細胞調節的、有眾多基蛋白與基因參與的主動過程。隨著研究的深入，血管鈣化的診斷與治療已經應用了一些新的檢測手段和新型藥物，并取得了可觀的效果。但我們應該再接再歷，不斷的去探索及研究，去發掘更多血管鈣化防治的未知內容。