沙庫巴曲纈沙坦鈉改善心室重塑及其臨床應用新進展

田得寬，蘇曉靈

(1.青海大學，青海 西寧；2.青海省人民醫院心內科，青海 西寧)

0 引言

心力衰竭(Heart Failure，HF)是一種復雜的臨床綜合征，可由心臟結構或功能異常引起，影響心室充盈和(或)射血能力，對患者的勞動能力、生活質量和預期壽命都有巨大影響，是心血管疾病的終末期表現和最主要的死因[1]。過去幾十年，心力衰竭的藥物治療取得重大進展，特別是在血管緊張素轉化酶抑制劑(angiotensin- converting enzyme inhibition，ACEI)和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensin receptor blocker，ARB)及醛固酮受體拮抗劑應用于臨床后，一定程度上改善了心衰患者的癥狀、提高了生活質量，但是慢性心力衰竭的死亡率依然很高。近年來，沙庫巴曲纈沙坦鈉的出現，給心衰患者帶來了希望，并且在治療慢性心力衰竭方面取得了很好的療效，獲得歐美心力衰竭指南I類推薦[1,2]。本文主要論述了心肌纖維化在心力衰竭中的作用機制及沙庫巴曲纈沙坦鈉逆轉心肌重構的作用機制，并對沙庫巴曲纈沙坦鈉目前的臨床應用做一綜述。

1 心力衰竭的流行病學

心力衰竭是一種全球大流行疾病，而且其流行率也在不斷上升[3]。據我國2015年的抽樣調查顯示[4]，成人心衰患病率已增加至2%-3%，并且隨著人口老齡化趨勢的加快及人群預期壽命的延長，我國心衰的患病率仍將繼續增長。盡管目前的醫療水平，在一定程度上改善了心衰患者的癥狀，但是慢性心衰愈后惡劣，死亡率依舊很高[5,6]。

2 心力衰竭的發病機制

2.1 心力衰竭的細胞和分子機制

2.1.1 心力衰竭與心肌纖維化的關系

多項研究表明心肌纖維化在心力衰竭的發病機制中起著重要的作用，纖維化存在的程度和心力衰竭的發病率和死亡率有相關性[7]。心肌間質纖維化是由于心臟本身固有疾病或長期心血管外疾病及體內因子異常激活，導致心肌間質膠原蛋白彌漫性、不成比例的積聚，在心肌壞死修復過程中，心肌纖維化取代死亡心肌細胞的小病灶，從而形成微瘢痕，短期內造成心肌病變，長此以往將引起心臟舒張和收縮功能障礙，最終導致心力衰竭[8]。研究指出，急性心肌梗死后，大量心肌細胞突然缺血壞死會引發劇烈的炎癥反應，最終導致心肌梗死后更加嚴重的心肌重塑和功能障礙[9]。由于心肌纖維化對心肌功能有著深遠的影響，了解其發病機制可為心力衰竭患者的治療提供新的靶點。

2.1.2 心肌纖維化的機制

正常情況下心臟膠原蛋白的轉換主要通過心臟成纖維細胞進行調控，該調控涉及基質蛋白的不斷合成和降解，并且成熟的膠原纖維蛋白具有高度的穩定性[10]。然而，當心肌由于本身或外界因素導致心肌細胞損傷甚至壞死后，膠原代謝之間的平衡將被打破，膠原合成與降解發生紊亂，從而引起心臟結構和功能的嚴重異常。纖維化過程主要包括以下幾個方面：(1)觸發刺激：研究指出，在心肌纖維化的過程中，各種刺激(如壓力過載、缺血或代謝損傷)可能在細胞死亡的情況下觸發纖維化反應，從而直接產生纖維組織[8]。(2)肌成纖維細胞的形成：在上述觸發因素的刺激下，損傷心肌通過各種理化途徑刺激心肌成纖維細胞逐漸合成，激活后的成纖維細胞增殖并分化為一種具有分泌表型的非增殖細胞-肌成纖維細胞，該細胞可產生血管緊張素II及其I型受體，以及纖維生長因子，所有這些都共同充當信號傳導-效應器通路，促進I型膠原合成，導致進行性心肌重塑，從而加重心肌纖維化[11,12]。綜上所述，心肌纖維化是心力衰竭發生發展的重要病理生理基礎，將其納入這些患者的評估和管理中是非常有必要的。

2.1.3 細胞外基質水平與心力衰竭的關系

心肌重構作為心力衰竭的核心發病機制，早年就有相關研究，但大部分多集中于心肌細胞。自20世紀80年代之后，人們開始關注細胞外基質(ECM)以及心臟成纖維細胞在心肌重構和心力衰竭中的作用。在進行性左室擴張和泵衰竭過程中，盡管存在多種癥狀，但心肌細胞外基質的重構是一個普遍存在的特征，ECM含量的變化、排列紊亂對心肌重構、心力衰竭的發展過程有著重要的影響。Michael R. Zile，MD等人指出，心肌纖維化是否進展，取決于心肌受損后纖維化與抗纖維化之間能否達到動態平衡，當心肌細胞受損后，心肌局部及循環RAAS系統和SNS系統均被激活，心肌成纖維細胞在血流動力學、神經體液及各種代謝途徑的聯合作用下被激活，促進心肌纖維化和心肌重構的發展。同時，反應細胞外穩態機制的生物標志物，如醛固酮、可溶性生長刺激表達基因2蛋白(sST-2)、基質金屬蛋白酶(MMPs)及基質金屬蛋白酶組織抑制劑(TIMPs)的濃度將明顯增加，研究表明，sST-2、TIMP-1的基線值越高，心血管死亡率和心力衰竭再住院率越高[13]。因此，通過測定細胞外某種基質水平來評估心力衰竭的程度和預后具有重要的臨床價值。同時，通過抑制細胞外基質前纖維成分的過度生成，增強外源性抗纖維化作用，可能有助于改善心力衰竭患者的遠期預后。

2.2 心力衰竭的神經體液機制

20世紀60年代研究發現心力衰竭早期交感神經系統最先被激活，隨之帶動腎素-血管緊張素-醛固酮系統、下丘腦-垂體系統、細胞因子和肽類信號系統等的激活，在多種因素的共同作用下不斷加重心力衰竭的病理過程。其中，最主要的是RAAS系統和SNS系統的持續激活。隨著對心力衰竭發病機制的不斷認識，其治療理念也從最先的強心利尿，到擴血管，再到抑制神經內分泌系統，逆轉心室重構，藥物治療心衰方面取得了很大進展。盡管以ACEI/ARB、β受體阻滯劑與醛固酮受體拮抗劑組成的“金三角”在一定程度上改善了慢性心衰患者癥狀及預后，但仍然不能滿足所有患者的治療需求，而沙庫巴曲纈沙坦鈉的問世，給心衰患者帶來了希望。

3 沙庫巴曲纈沙坦的作用機制

沙庫巴曲纈沙坦鈉，是一種一流的血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(angiotensin receptor enkephalinaseinhibitor，ARNI)含有腦啡肽酶抑制劑沙庫巴曲和血管緊張素受體拮抗劑纈沙坦，兩者以1:1的比例結合[14]，沙庫巴曲纈沙坦鈉通過LBQ 657(前藥沙庫巴曲的活性代謝產物)抑制機體腦啡肽酶水平，同時通過纈沙坦阻斷血管緊張素II的I型受體，而抑制RAAS的激活，還可以抑制血管緊張素II依賴性醛固酮的釋放。ARNI抑制腦啡肽酶可增加多種肽類物質，如利鈉肽、緩激肽和腎上腺髓質素的濃度，可對抗心衰患者因RAAS和SNS持續激活引起的血管收縮、水鈉出溜、病理性心臟重構。研究指出，沙庫巴曲纈沙坦鈉可通過降解細胞外基質生物標志物水平，阻斷膠原合成和加工的決定因素，達到抑制纖維化進展的作用，進而改善心力衰竭患者的癥狀和預后，達到更好的治療效果[13]。

4 沙庫巴曲纈沙坦鈉的臨床應用

4.1 沙庫巴曲纈沙坦鈉在慢性心力衰竭患者中的應用

ARNI和ACEI對心力衰竭患者死亡率和發病率的前瞻性研究(Prospective comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and morbidity in Heart Failuer，PARADIGM-HF研究)[15]顯示，沙庫巴曲纈沙坦鈉在降低死亡率和因心力衰竭住院的風險方面優于依那普利。研究共納入8442例NYHA心功能Ⅱ-Ⅳ級、BNP水平升高的HFrEF患者(LVEF≤40%)，所有患者隨機接受沙庫巴曲纈沙坦鈉200mg bid或依那普利10mg bid進行治療。結果顯示，沙庫巴曲纈沙坦鈉比依那普利進一步降低心力衰竭患者心血管死亡或心力衰竭住院的風險達20%。次要終點方面，沙庫巴曲纈沙坦鈉組比依那普利組全因死亡風險降低16%，堪薩斯心肌病問卷(KCCQ)總評分下降更多。結合以上數據，我們可以看出相比于依那普利，沙庫巴曲纈沙坦在改善心力衰竭患者癥狀和預后方面具有更大的優勢。

4.2 沙庫巴曲纈沙坦鈉在高血壓患者中的應用

隨著年齡的增加、肥胖以及不健康的飲食習慣，高血壓的全球發病率正在迅速上升。沙庫巴曲纈沙坦鈉作為一種血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑，在抑制RAAS系統和SNS系統的同時還可以抑制醛固酮的釋放，可以說是一種一流的降壓藥。Renato De Vecchis等人[16]在一項納入1513名年齡＞55歲的高血壓患者進行了隨機對照試驗，并將降壓效果和安全性與沙庫巴曲纈沙坦鈉進行比較。結果顯示，與ARBS比較，ARNI的降壓效果優于ARBS。因此，根據這些小試驗得出的初步證據，可以將ARNI作為55歲以上高血壓患者的一種選擇性藥物。

4.3 沙庫巴曲纈沙坦鈉在先天性心臟病患者中的應用

近年來，由于先天性心臟病(congenital cardiovascular diseases，CHD)兒童護理及心臟外科醫療技術的進展，成人CHD的發病率正在逐漸增加。正如前面所述，所有心血管病的終末階段都是心力衰竭，先天性心臟病也不例外，心力衰竭是CHD患者最主要的死亡原因。Gentian Lluri，MD，PhD等人[17]在一項研究中觀察了沙庫巴曲纈沙坦鈉在CHD患者中的療效及安全性指標，該研究納入了15名CHD患者，所有患者均有難治性心力衰竭，隨訪時間中位數為69天(8-419天)，中位年齡為53.2歲(27.6-83.6歲)。結果顯示，4名具有復雜的CHD、肺動脈高壓和NYHA分級III級患者癥狀明顯改善，沒有病人報告臨床惡化。可見，對于出現難治性心衰癥狀的CHD患者來說，沙庫巴曲纈沙坦鈉似乎具有良好的耐受性，合并紫紺和肺動脈高壓的復雜先心病患者可能受益最大。盡管該研究中的患者數量相對較少，隨訪時間較短，但是這樣的觀察可以幫助我們確定哪些患者可以從這種治療中獲益最大，從而指導CHD患者的臨床用藥。

4.4 沙庫巴曲纈沙坦鈉在兒童心力衰竭患者中的應用

小兒心力衰竭作為心力衰竭的特殊年齡組，其病因既有先天性的，也有后天性的，盡管沙庫巴曲纈沙坦鈉在治療成人慢性心力衰竭方面取得了重大進展，但是，在小兒心衰患者中的作用尚不清楚。為此，Robert Shaddy，MD等人在一項研究中納入了360例左心功能不全的兒童(1歲-18歲)，觀察了沙庫巴曲纈沙坦鈉和依那普利對于小兒心力衰竭的療效及安全性，該研究為期52周，在12周時的分析表明，對于1-18歲的左心室收縮功能障礙的患者，沙庫巴曲纈沙坦鈉可降低NT-proBNP水平[18]。基于以上研究結果，美國食品和藥品管理局批準沙庫巴曲纈沙坦鈉用于年齡≥1歲兒童伴有左心室收縮功能障礙的癥狀性心力衰竭的治療。

4.5 沙庫巴曲纈沙坦鈉在腎功能不全中的應用

基于PARADIGM-HF試驗亞組分析，與依那普利相比，沙庫巴曲纈沙坦鈉可以顯著延緩eGFR下降速度，而且安全性及耐受性良好。Richard Haynes，DM等人在一項試驗中[19]，納入了414例20≤eGFR＜60mL/min/1.73m2患者，觀察沙庫巴曲纈沙坦鈉和厄貝沙坦，對于CKD患者腎功能及其他方面影響，隨訪12個月后發現，兩組平均腎小球濾過率測量值(mGFR)無統計學差異。但是與厄貝沙坦相比，沙庫巴曲纈沙坦鈉更能降低血壓，同時可以顯著降低心臟生物標志物水平。由此可知，ARNI在改善腎功能方面積累了充足的證據，但仍需要更多大樣本、前瞻性的研究去進一步證實，ARNI腎臟保護作用，未來可期。

4.6 沙庫巴曲纈沙坦鈉治療HFrEF并帶來血糖獲益

心力衰竭和糖尿病常常合并存在，導致患者預后更差。PARADIGM-HF事后分析是第一個沙庫巴曲纈沙坦對血糖影響的研究[20]，目的在于對比依那普利與沙庫巴曲纈沙坦鈉對HFrEF合并糖尿病患者HbA1c的作用，以及在HFrEF合并糖尿病患者中首次啟動胰島素或口服抗高血糖藥物的時間。研究從8399例HFrEF患者中納入了3778名有糖尿病史或HbA1c≥6.5%，23%的患者篩選時發現是糖尿病患者，總體上98%患者為2型糖尿病。結果顯示沙庫巴曲纈沙坦鈉組與依那普利治療的患者相比，新的胰島素使用率降低了29%(P=0.0052)；在整個隨訪期，沙庫巴曲纈沙坦鈉組糖尿病心衰患的HbA1c值低于依那普利組，沙庫巴曲纈沙坦鈉組較依那普利組總體多降低0.14%，(95%CI：0.06，0.23)，(P=0.0055)。多項基礎研究也證實，沙庫巴曲纈沙坦鈉可通過減輕糖尿病模型動物的心肌纖維化、炎癥和氧化應激等機制改善心功能[21]。總之，沙庫巴曲纈沙坦鈉在明顯降低心血管死亡和心衰住院風險的同時，具有潛在的降糖作用，這額外的獲益對于合并糖尿病的心衰患者可能是個不錯的治療手段。

5 總結與展望

在心力衰竭發病率、病死率居高不下的情況下，作為第一個ARNI類藥物，沙庫巴曲纈沙坦鈉的出現，給心衰患者帶來了希望，是治療慢性心力衰竭的一個突破性進展，它改寫了心力衰竭的治療指南，開啟了治療心力衰竭的新時代。但是，ARNI的使用率還有很多不足，需要我們臨床醫生多去總結和探索，同時也需要更多大規模、大樣本的臨床試驗來進一步指導，只有通過科學用藥和規范的患者管理才能讓患者得到最大的獲益。