靶向腫瘤相關巨噬細胞治療卵巢癌的研究進展

潘美紅，劉珊燕，鄧坤

（南華大學附屬南華醫院，湖南 衡陽 421001）

0 引言

卵巢癌是目前較為高發的女性生殖器官腫瘤之一，其發病原因尚未明確，但臨床普遍認為，遺傳因素和內分泌因素是導致患者發病的兩大主要因素，前者即患者家族存在卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌等患者時，其發病率將有所上升；后者即患者自身初潮過早、無生育等，將導致卵巢癌的發病率上升。通常臨床治療此癥以化療、手術治療為主[1]。而腫瘤相關巨噬細胞是一種腫瘤微環境的免疫細胞，其可促進腫瘤的繁殖與轉移，導致患者病情惡化，因此靶向治療此種巨噬細胞，即可有效抑制患者病情的不斷惡化，達到治療效果[2]。本文即主要分析靶向腫瘤相關巨噬細胞治療卵巢癌的研究進展。具體內容現報告如下。

1 巨噬細胞的概念

1.1 巨噬細胞的形成與形態。巨噬細胞是一種人體組織內的白血球。其通常源于骨髓中前體細胞所演變的單核細胞。并主要是通過單核細胞穿出循環血管，逐漸分化形成。單核細胞在穿出血管后，將會進入人體結締組織，自身體積逐漸增大，并且細胞內線粒體與內質網迅速增生，自身溶酶體增多，明顯提升細胞的吞噬功能，并最終形成巨噬細胞。通常情況巨噬細胞可存活數月或更長。巨噬細胞在人體全身均有所分布，并且根據所處位置不同存在不同形態，通常情況為圓形或橢圓形。

1.2 巨噬細胞的功能。巨噬細胞可吞沒、破壞機體受損傷的組織，從而促進康復過程的啟動，加快損傷部位的修復速度。而巨噬細胞的功能表現亦可大致分為兩類，M1 經典活化巨噬細胞與M2 替代性活化巨噬細胞。前者主要通過分泌促炎性細胞因子與趨化因子，并專注于抗原的提呈，積極參與正向免疫應答，主要在機體內發揮監視的作用，對病原體的殺傷性相對較小；后者則主要積極參與病原的吞噬與殺滅，其自身具有較弱的抗原提呈能力，并主要分泌抑制性細胞因子IL-10 或TGF-B 進行免疫應答，充分發揮其效用，對抗原進行殺滅。同時，巨噬細胞的種類并非固定不變，根據機體內情況不同，M1 與M2 型巨噬細胞可相互轉換，從而以應對體內變化多樣的情況。

1.3 腫瘤相關巨噬細胞概念。隨著人們對于巨噬細胞研究的深入，腫瘤相關巨噬細胞逐漸得以重視。此種巨噬細胞通常浸潤于患者的惡性腫瘤中，其主要由骨髓中單核細胞轉化形成。腫瘤相關巨噬細胞在募集至患者惡性腫瘤處后，將會分泌多種物質，影響機體免疫功能的正常運作，從而導致患者惡性腫瘤的生長與轉移得到促進，致使患者病情不斷惡化，增加治療難度。

2 腫瘤相關巨噬細胞對卵巢癌的影響

巨噬細胞在患者卵巢惡性腫瘤細胞處，將分泌多種免疫抑制因子，對人體的免疫功能造成明顯抑制。IL-10 是一種免疫抑制因子，其作用于人體調節性T 細胞的合成過程，增加后者的合成數，將抑制人體的抗腫瘤免疫能力。此外，腫瘤相關巨噬細胞其在卵巢癌中，可起到浸潤炎癥細胞的效果，在人體中，除發揮其免疫抑制能力，還可誘導機體發生免疫耐受反應，使后續免疫效果下降甚至無效，從而促進惡性腫瘤細胞的進一步繁殖與轉移。因此腫瘤相關巨噬細胞對于患者腫瘤的生長與繁殖均具有較強的促進作用，同時，還將導致患者的癌細胞免疫功能障礙，致使患者病情復雜化，增加后續治療難度。

3 靶向腫瘤相關巨噬細胞治療卵巢癌研究進展

3.1 靶向腫瘤相關巨噬細胞概念。現階段臨床治療卵巢癌患者以手術治療、放射線治療、化學藥物治療為主。手術治療對通過將患者的惡性腫瘤細胞及其周圍部分健康組織一同切除，可有效改善患者癥狀，并避免腫瘤細胞不斷生長、轉移。但此種方法將會對患者造成損害，適應面相對較窄；放射線治療則可通過放射線照射的方式，殺滅患者惡性腫瘤細胞，達到治療效果。但放射線照射可能導致患者其他正常細胞一同被殺滅，同時還可能增加患者其他部位的癌變幾率，對于身體狀況較弱的患者亦無法長期使用；化學藥物治療則主要是通過給予患者化學藥物，使其服用后，對其惡性腫瘤細胞形成殺傷。但對于存在腫瘤相關巨噬細胞的卵巢癌患者，藥物治療效果相對較差，整體療效有限。在此情況下，可將患者的腫瘤相關巨噬細胞作為治療靶點，通過靶向藥物直接作用于腫瘤相關巨噬細胞，阻滯其向腫瘤的募集，擾亂腫瘤相關巨噬細胞的癌前極化反應與各項功能，從而增加腫瘤細胞對化學藥物的反應，提升化學藥物治療效果，以此達到提升療效的目的[3]。

3.2 靶向腫瘤相關巨噬細胞研究進展。隨著研究不斷深入，目前靶向腫瘤相關巨噬細胞治療卵巢癌以減少患者體內腫瘤相關巨噬細胞募集、重新激活巨噬細胞的吞噬功能、阻滯替代性活化巨噬細胞的激活、防止各類化學藥物、中醫藥對于腫瘤相關巨噬細胞的調節作用等。

3.2.1 減少腫瘤相關巨噬細胞募集：CCL2 是一種機體內促進單核細胞向腫瘤相關巨噬細胞轉換的重要因子。通過靶向藥物，降低患者體內的CCL2 因子，即可有效減少患者體內腫瘤相關巨噬細胞數量，達到提升化療藥物對腫瘤的治療效果。CNTO888 是目前較為常用的一種CCL2 抗體，作用于人體后，患者不會受到藥物損傷，并且可有效降低體內CCL2 水平，達到治療目的[4]。

3.2.2 重新激活巨噬細胞吞噬功能：CD47 屬于跨膜蛋白，其可分泌信號調節蛋白α，當巨噬細胞接收到此種蛋白后，將會停止對CD47 的吞噬作用，并導致自身吞噬功能逐漸減弱[5]。通過藥物干預，可使CD47 的功能受到阻滯，降低患者體內信號調節蛋白α 水平，使巨噬細胞的吞噬功能被激活，促進腫瘤相關巨噬細胞對患者惡性腫瘤細胞的吞噬作用，從而達到抑制腫瘤細胞生長繁殖的效果，同時，還可促進腫瘤相關巨噬細胞由替代性活化巨噬細胞向經典活化細胞的轉換，進一步提升巨噬細胞對惡性腫瘤的吞噬效果[6]。

3.2.3 抑制替代性活化巨噬細胞：人體中單核細胞可通過CSF-1 的影響，大量轉化為巨噬細胞，通過次種信號，還可與其他信號共同形成信號級聯反應，從而促進單核細胞的聚集與浸潤[7]。同時，此種信號可作用于巨噬細胞，減少患者體內腫瘤相關巨噬細胞的數量，并促進巨噬細胞由替代性活化巨噬細胞轉變為經典活化巨噬細胞，激活細胞的吞噬功能，提高機體免疫反應效果[8-10]。

4 結論

通過靶向腫瘤相關巨噬細胞治療卵巢癌是目前階段一種較為新型的治療方法[11-13]。但通過此種方法，可有效改變患者腫瘤細胞對化療藥物等藥物的反應，從而提升整體治療效果，使患者病情得到有效控制[14]。但在今后的治療中，仍需不斷探索，發現更為有效的卵巢癌治療方法，提高患者存活率與治愈率[15]。