痰瘀理論在醫(yī)學(xué)研究中的應(yīng)用＊

徐 浩，王曉赟，趙燕燕，陳 濤，陳紹華，李雪菲，劉 利，施 杞＊＊，梁倩倩＊＊

（1. 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院 上海 200032；2. 上海中醫(yī)藥大學(xué)脊柱病研究所 上海 200031；3. 虹口區(qū)江灣鎮(zhèn)街道社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心 上海 310109）

在中醫(yī)臨床研究中，痰瘀證常見于疑難雜癥與怪病，所以很早就得到了古代中醫(yī)學(xué)家的高度重視，逐漸形成的痰瘀理論起源于先秦時期，并且在隨后的歷史時期中經(jīng)過諸多醫(yī)家的努力積淀得到了傳承與發(fā)展。

1 痰瘀理論的來源

《靈樞·癰疽》曰：“津液和調(diào)，變化而赤為血”；《靈樞·百病始生》曰：“溫氣不行，凝血蘊(yùn)里而不散，津液澀滲，著而不去而積成矣”津液化血的生理過程與病變?yōu)轲鲅牟±磉M(jìn)程，被先秦時期的醫(yī)家載入于中國最早的醫(yī)學(xué)典籍，其在診療工作中認(rèn)識到了痰和瘀致病的本質(zhì)屬性，隨著中醫(yī)的蓬勃發(fā)展，逐漸出現(xiàn)了針對痰和瘀作為病理產(chǎn)物或者關(guān)鍵因素致病的方藥和治法，東漢醫(yī)圣張仲景首先提出了“痰飲”和“瘀血”的病名，《金匱要略·痰飲咳嗽病脈證并治十二》曰“病痰飲者，當(dāng)以溫藥和之”；《傷寒論·辨陽明病脈證并治法》曰：“陽明證，其人喜忘者，必有畜血。所以然者，本有久瘀血，故令喜忘。”并創(chuàng)立了大黃牡丹湯等治療痰瘀證候的方劑。隋代巢元方在《諸病源侯論》中指出“諸痰者，此由血脈雍塞，飲水結(jié)聚而不消散，故能痰也”，闡釋了瘀血化痰的病理過程：瘀血阻脈，脈絡(luò)不通，氣不布津，聚而為痰。及至宋金元時期，百家爭鳴，對中醫(yī)學(xué)的發(fā)展產(chǎn)生了巨大的推動作用，中醫(yī)理論體系趨于完備，嚴(yán)用和在《濟(jì)生方》提出“人之氣道貴乎順，順則津液流通，決無痰飲之患。調(diào)攝失宜，氣道閉塞，水飲停于胸脯，結(jié)而成痰，其為病也”指出治痰病以“順氣為先”。楊仁齋在《直指方》中提出“蓋氣為血帥也，氣行則血行，氣滯則血滯”指出療瘀血需調(diào)理氣機(jī)的基本治則。朱丹溪在《丹溪心法》中首次提出“痰挾瘀血”——痰瘀互結(jié)的病理機(jī)制，痰瘀同病，需要痰瘀同治，對于痰瘀理論的形成與發(fā)展影響深遠(yuǎn)。

2 痰瘀理論的內(nèi)涵

不同于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對于痰作為呼吸道粘膜分泌物的認(rèn)知，傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)識到人體內(nèi)水液代謝異常可以產(chǎn)生痰和飲兩種病理產(chǎn)物或者致病因素，痰證即體內(nèi)水液代謝異常產(chǎn)生的證候。《赤水玄珠·痰飲門》曰：“膠固稠黏者痰也，清而稀薄者飲也，痰飲為病，所感不同。”與痰產(chǎn)生最密切的是脾、腎、肝：脾主濕，濕動則為痰；腎主水，水泛亦為痰；肝主疏泄，津液輸布有賴于肝的正常疏泄，所以肝的疏泄功能異常也會生痰。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)與傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)都認(rèn)為，血具有營養(yǎng)與維持人體正常生理功能的作用；而在血行失常的病理狀態(tài)下，脈絡(luò)不利，瘀積不行而致血瘀于絡(luò)，引起疼痛，腫塊，出血，舌紫，脈澀等為主要表現(xiàn)的血瘀證候。

痰和瘀血在病理上是互相影響的，痰濁源于津液，瘀血源于血液，是津血不歸正化的結(jié)果，津液和血液在生理上的同源性，構(gòu)成了“痰瘀相關(guān)”的必然性。脈絡(luò)之血津，滲出于脈外，聚而為痰，挾脈內(nèi)之瘀，相互交阻；或痰濁停滯壓抑脈絡(luò)，致津血互滲交換之道被阻，致血停為瘀，痰瘀交夾。《金匱要略》曰：“血不利則為水。”《素問·調(diào)經(jīng)論》曰：“孫絡(luò)水溢，則經(jīng)有留血。”《血證論》曰：“痰亦可化為瘀”“血積既久，亦能化為痰水。”《諸病源候論·諸痰候》曰：“諸痰者，此由血脈壅塞，飲水積聚而不消散，故成痰也。”《丹溪心法》曰：“痰挾瘀血，遂成窠囊。”痰瘀既是病理產(chǎn)物，也是致病因素，痰停體內(nèi)，久必成瘀，瘀血內(nèi)阻，久必生痰，二者在病變過程中互為因果而同病，痰瘀互夾是痰證或血瘀證病理發(fā)展的必然結(jié)果。

3 痰瘀理論在臨床診療中的應(yīng)用

痰瘀證型大多在內(nèi)科及骨傷科等疾病病程的中后期有體現(xiàn)，如消化科的高脂血癥性胰腺炎，痰濁內(nèi)盛引起高血脂阻滯胰液分泌，損傷胰腺細(xì)胞，導(dǎo)致胰腺微循環(huán)障礙而發(fā)病，逐漸形成痰瘀互結(jié)的證候[1]；又如呼吸科的慢性阻塞性肺疾病，“哮喘專主于痰”，慢性阻塞性肺疾病患者病程遷延日久，致肺臟虧虛，累及脾腎，最后導(dǎo)致肺脾腎三臟俱虛，水濕、痰飲停聚于肺而加重病情，肺病日久累及心，血行不暢又影響肺的宣發(fā)和肅降，病久必瘀，痰瘀壅肺，病情積重[2]。中風(fēng)和缺血性心臟病是2017 年中國人的十大死亡原因[3]。冠心病的發(fā)病機(jī)制是高血糖、高膽固醇或高血壓等因素導(dǎo)致冠狀動脈被膽固醇或血凝塊阻塞，以致不能供應(yīng)足夠的氧氣和營養(yǎng)素給心肌細(xì)胞，引起心絞痛等心臟供血不足癥狀[4-5]。其現(xiàn)代治療核心是再灌注療法，但接受急診冠狀動脈（冠脈）介入診療術(shù)后容易發(fā)生冠脈微循環(huán)障礙，這一現(xiàn)象的持續(xù)存在影響患者術(shù)后癥狀的緩解、增加心力衰竭、再梗死和死亡等心血管事件發(fā)生率，嚴(yán)重影響冠脈介入治療對患者的治療效果。因此，冠脈微循環(huán)功能對于冠心病臨床治療非常重要。尋找疏通血管阻塞的基因或蛋白是研究熱點(diǎn)，如發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體（TRAIL）可以在早期影響斑塊形成[6]，APOC3 基因變體可以降低的循環(huán)apoC-III水平從而加速血液循環(huán)中甘油三酯的清除[7]。但是，淋巴管作為微循環(huán)的一部分，并未引起足夠的認(rèn)識，直到2015 年Riley 教授發(fā)現(xiàn)心肌梗塞可顯著促進(jìn)心臟的淋巴管生成，而且通過VEGF-C 治療增強(qiáng)心臟淋巴管生成，明顯改善心臟功能[8]。從而，確定了淋巴管在促進(jìn)損傷后心臟修復(fù)的作用。《繼志堂醫(yī)案》曰：“胸痛徹背，是胸痹，此病不惟痰濁，且有瘀血交阻膈間。”中醫(yī)辨證此病為痰瘀兼化致病，臟腑氣化功能失調(diào)，水液運(yùn)化失常，停滯體內(nèi)，聚濕成痰，痰阻則血難行，血凝則痰難化，張伯禮院士基于多年臨床經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為冠心病多見兼夾證候，尤多見以瘀為病理基礎(chǔ)兼夾轉(zhuǎn)化為濕濁[9]。因此，在中醫(yī)痰瘀理論指導(dǎo)下，利用逐痰祛瘀法促進(jìn)包括淋巴管系統(tǒng)在內(nèi)的心臟微循環(huán)功能治療冠心病具有較大的研究意義。

缺血性腦卒中（腦梗死）占據(jù)了中風(fēng)87%的比例。目前，急性缺血性腦卒中的溶栓治療和血栓切除治療的臨床治療策略，因其狹窄的治療窗而受到限制。國醫(yī)大師任繼學(xué)教授認(rèn)為，“腦中血海”之血脈，絡(luò)脈，毛脈受損造成血絡(luò)，血道循環(huán)障礙，輕則血失氣煦，血為之凝，凝則為瘀，血瘀痰生，熱結(jié)，毒生，腦絡(luò)脈瘀塞，損傷腦之神機(jī)，神經(jīng)失治而生缺血性中風(fēng)[10]。一直以來，研究者的認(rèn)知是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中不存在淋巴系統(tǒng)，故大腦如何清除代謝廢物這一疑問始終未知。近來的研究發(fā)現(xiàn)，注入腦脊液中的熒光示蹤劑經(jīng)一段時間后會出現(xiàn)于頸深淋巴結(jié)，提示腦脊液與淋巴系統(tǒng)的相關(guān)性。2012年，美國羅切斯特大學(xué)Iliff教授發(fā)現(xiàn)，大腦中伴隨血管走行有一種獨(dú)特的血管旁路，沿著該旁路腦組織間質(zhì)液和腦脊液之間存在著密切的物質(zhì)交換，Iliff 教授率先將其命名為“glymphatic”系統(tǒng)[11]。2015 年，美國弗吉尼亞大學(xué)的Louveau 教授研究發(fā)現(xiàn)了位于硬腦膜上的淋巴管，其穿過顱骨底孔進(jìn)入頸深淋巴結(jié)，將大腦循環(huán)與淋巴系統(tǒng)緊密連接。在解剖結(jié)構(gòu)上，腦膜淋巴管與外周淋巴管有很多相似的屬性，但是因其位處大腦這樣特殊的環(huán)境，所以也有部分不同于外周淋巴管的特征，如腦膜淋巴管的解剖結(jié)構(gòu)中沒有瓣膜和平滑肌細(xì)胞，管的直徑小于外周淋巴管。在功能上，腦膜淋巴管具有引流腦脊液并清理代謝產(chǎn)物，遷移免疫細(xì)胞的能力，而這種能力在人到40 歲以后，其功能水平也會逐漸降低[12]。腦膜淋巴管功能的降低或異常則很有可能增加代謝產(chǎn)物的積聚，加大腦中風(fēng)的可能性，故行氣活血、逐痰祛瘀、疏通經(jīng)脈促進(jìn)腦膜淋巴管系統(tǒng)功能防治腦中風(fēng)具有極好的臨床應(yīng)用前景。

施杞教授認(rèn)為，關(guān)節(jié)病的起因不外乎氣血津液的損傷，一旦氣機(jī)受阻，則必然影響到津液與血的運(yùn)行，凝滯成痰瘀，痰瘀可致氣機(jī)失暢，易促成惡性循環(huán)，痰瘀作為病機(jī)變化的物質(zhì)基礎(chǔ)可以旁生出病機(jī)衍變各階段不同的證候，如氣滯、濕熱或是后期瘀留傷正、正虛邪戀等，又如痰瘀型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。由于痰和瘀可以相互轉(zhuǎn)化、相互膠結(jié)、互為因果，故該病具有反復(fù)發(fā)作、纏綿難愈的特點(diǎn)。痰濕入絡(luò)可由損傷引起，更多是積勞所致。更甚者反復(fù)損傷，氣血阻滯，痰瘀交凝，筋損失用，纏綿難已，出現(xiàn)疼痛、腫脹、關(guān)節(jié)拘攣，屈伸不利，肌肉萎弱等臨床癥狀。《素問·至真要大論》中指出“疏其血?dú)猓钇湔{(diào)達(dá)，而致和平”，痰是津液的病理產(chǎn)物，瘀是血的病理形成，溯其本源，陰精陽氣失其常度，則津熬為痰，血滯為瘀，故痰瘀實(shí)為同源。人之形體百骸，活動自如皆以氣為充；而血之濡筋，成髓養(yǎng)骨也是以氣為主導(dǎo)作用，鑒于“痰夾瘀血礙氣而病”是傷科疾病發(fā)生的一個重要因素。石氏傷科提出理傷應(yīng)氣血兼顧且“以氣為主”，損傷瘀阻絡(luò)道，妨礙氣行當(dāng)“以血為先”，因此在臨床上十分重視痰瘀理論在臨床工作中的應(yīng)用，治療取法上經(jīng)常以逐痰化瘀法，隨癥施治，靈活運(yùn)用[13-14]。“加味牛蒡子湯”是施杞教授在總結(jié)上海石氏傷科經(jīng)驗(yàn)方“牛蒡子湯”的基礎(chǔ)上加以施杞教授的臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)的經(jīng)驗(yàn)方[15-16]。“加味牛蒡子湯”主要成分包括炒牛蒡子、僵蠶、三七、黃芪、獨(dú)活、秦艽、姜半夏。方中牛蒡子性苦寒，歸肺胃經(jīng)，善祛痰除風(fēng)，消腫化毒，可通行周身十二經(jīng)絡(luò)，《藥性論》曰“除諸風(fēng)，利腳腰，又散諸結(jié)節(jié)筋骨煩熱毒”；僵蠶性辛平，歸肝肺胃經(jīng)，善祛風(fēng)解痙，化痰散結(jié)，為厥陰肝經(jīng)之藥，《本草求真》曰“祛風(fēng)散寒，燥濕化痰，溫利血脈之品”。兩味藥合而為用是為主藥，宣滯破結(jié)，善搜筋絡(luò)頑疾濁邪。助以辛苦之秦艽，辛散苦泄，是為治風(fēng)濕痹癥藥中之潤劑，《神農(nóng)本草經(jīng)》曰“主寒熱邪氣，寒濕風(fēng)痹，肢節(jié)痛，下水，利小便”；辛溫之獨(dú)活，祛風(fēng)止痛解表，舒筋和血，通達(dá)周身，透陽明之溫?zé)幔砩訇幹L(fēng)；辛溫之半夏，燥濕化痰，消痞散結(jié)而和胃，是為治痰之要藥，《主治秘要》曰“燥胃濕，化痰，益脾胃氣，消腫散結(jié)，除胸中痰涎”。黃芪性甘，微溫，善入脾胃，是為補(bǔ)氣之要藥，善于補(bǔ)氣，以推動血瘀運(yùn)行，《本草匯言》曰“補(bǔ)肺健脾，實(shí)衛(wèi)斂汗，驅(qū)風(fēng)運(yùn)毒之藥也”；配以甘溫之三七，善化瘀止血，活血止痛，具有化瘀生新的特點(diǎn)，《本草求真》曰“氣味苦溫，能于血分化其血瘀”。全方宣達(dá)氣血，開痰破結(jié)，導(dǎo)其壅滯，使痰瘀去，筋骨健。施杞教授在臨床上采用加味牛蒡子湯治療痰瘀互結(jié)型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者療效確切。

4 痰瘀理論指導(dǎo)關(guān)節(jié)炎防治的基礎(chǔ)研究

施杞教授項(xiàng)目組以痰瘀理論為指導(dǎo)，在逐痰祛瘀法調(diào)控淋巴循環(huán)系統(tǒng)回流功能治療關(guān)節(jié)炎基礎(chǔ)研究方面做了深入的工作[17]。既往解剖學(xué)對于淋巴系統(tǒng)的認(rèn)識，其可以維持組織間體液平衡，輸送免疫細(xì)胞，具有免疫監(jiān)視功能。本課題組發(fā)現(xiàn)，分布在關(guān)節(jié)滑膜中的淋巴循環(huán)系統(tǒng)具有回流關(guān)節(jié)滑液的功能，而且此功能對于是關(guān)節(jié)炎病程的發(fā)展非常關(guān)鍵，利用近紅外成像技術(shù)[18]，本研究發(fā)現(xiàn)在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎急性炎癥階段，淋巴回流功能增強(qiáng)，有利于快速排除關(guān)節(jié)內(nèi)的炎癥因子等病理產(chǎn)物，但是在慢性炎癥階段，由于炎癥因子的長期刺激，淋巴管的生理功能明顯下降，淋巴回流功能降低，而且可能出現(xiàn)淋巴液從管中滲出產(chǎn)生局部腫脹的現(xiàn)象[19-20]。通過小動物超聲關(guān)節(jié)腔體積成像技術(shù)檢測，發(fā)現(xiàn)炎癥關(guān)節(jié)腔液體積增加，滑膜血流量增加[21]。在炎癥關(guān)節(jié)滑膜中，具有收縮功能的成熟淋巴管數(shù)量顯著減少，血管數(shù)量顯著增加[22]。為了明確淋巴管循環(huán)系統(tǒng)的關(guān)鍵作用，本課題組利用抑制淋巴管生成的生物制劑干預(yù)炎性關(guān)節(jié)炎小鼠，結(jié)果加重了關(guān)節(jié)炎的嚴(yán)重程度[23]，相反地，利用促進(jìn)淋巴管生成的生物制劑干預(yù)炎性關(guān)節(jié)炎小鼠，減輕了關(guān)節(jié)炎的嚴(yán)重程度[24]。深入探究關(guān)節(jié)炎淋巴管結(jié)構(gòu)與功能的病理改變，發(fā)現(xiàn)了慢性關(guān)節(jié)炎癥淋巴回流功能下降的分子機(jī)制是：炎癥狀態(tài)下的淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶，產(chǎn)生一氧化氮，損傷淋巴管平滑肌細(xì)胞，使其失去正常表型和收縮功能，導(dǎo)致淋巴回流障礙[25]；并且明確了逐痰祛瘀法調(diào)控淋巴循環(huán)系統(tǒng)防治關(guān)節(jié)炎的機(jī)理：加味牛蒡子湯促進(jìn)關(guān)節(jié)炎小鼠關(guān)節(jié)淋巴回流功能，改善關(guān)節(jié)腔微環(huán)境，減少關(guān)節(jié)炎癥滑膜面積和骨缺損，延緩關(guān)節(jié)炎退變[26]；而且中藥三七有效成分三七總皂苷刺激淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞血管內(nèi)皮生長因子C表達(dá)，促進(jìn)淋巴管生成，改善關(guān)節(jié)炎模型小鼠淋巴回流功能，減輕關(guān)節(jié)炎模型小鼠關(guān)節(jié)炎癥滑膜面積、骨和軟骨組織損傷以及TRAP 陽性染色的破骨細(xì)胞面積，改善關(guān)節(jié)炎模型小鼠的關(guān)節(jié)炎癥[27]。

綜上所述，關(guān)節(jié)淋巴循環(huán)系統(tǒng)參與了關(guān)節(jié)炎的發(fā)生發(fā)展過程：在關(guān)節(jié)炎發(fā)展過程中，關(guān)節(jié)淋巴循環(huán)系統(tǒng)出現(xiàn)回流功能障礙，關(guān)節(jié)內(nèi)炎癥因子和炎性細(xì)胞聚集在關(guān)節(jié)局部無法被淋巴循環(huán)系統(tǒng)排除，加重關(guān)節(jié)炎癥；而且上游淋巴結(jié)被B細(xì)胞堵塞，進(jìn)而造成回流淋巴結(jié)萎縮，淋巴回流功能更加被抑制，甚至阻斷，關(guān)節(jié)炎癥也會更加嚴(yán)重[28]。關(guān)節(jié)炎局部淋巴管與其上游淋巴結(jié)的病理改變與中醫(yī)“痰瘀證型”表現(xiàn)極為相似：“痰”“瘀”兩種病理產(chǎn)物形成停聚是“痹證”發(fā)生的關(guān)鍵，“痰瘀”與關(guān)節(jié)淋巴循環(huán)系統(tǒng)的回流功能關(guān)系密切。逐痰祛瘀類中藥通過改善關(guān)節(jié)淋巴回流功能起到治療關(guān)節(jié)炎癥的作用，從淋巴循環(huán)系統(tǒng)角度詮釋中醫(yī)痰瘀理論，豐富了中醫(yī)“痰瘀”理論的科學(xué)內(nèi)涵。