陰陽平衡與氧化還原調節＊

范春蘭，馬 青，徐 夢，楊 菲，唐民科

（北京中醫藥大學中藥學院 北京 102488）

21 世紀隨著細胞/分子生物學的蓬勃發展，生命科學與傳統中醫藥的碰撞與對話迎來了春天。為了推動中醫藥可持續發展，在促進“中為西用”、“西法解說”文化互動的同時，更重要的是，我們要借助現代生命科學的研究進展，構建傳統與現代兩種知識體系對話與合作的交流平臺，整體推動人類醫學體系的完善與發展。

陰陽平衡及轉化是中醫陰陽學說的基本內容，一旦“陰平陽秘”的穩態被打破，陰陽平衡失調導致疾病發生。近幾十年來，陰陽學說被現代醫學界廣為接受和應用，用來闡述和分析機體生理功能的調節變化與穩態維持的關系。陰陽學說在現代醫學中的應用起源于1975 年，Goldberg ND 教授發現環腺苷酸（cyclic adenosine monophosphate,cAMP）和環磷酸鳥苷（cyclic guanine monophosphate, cGMP）呈相互拮抗的生理作用，他認為這種拮抗調節可以用“陰”和“陽”來體現[1]。1986 年Marx JL 教授在《science》雜志發表了“細胞生長調控的陰和陽”[2]，論述了陰陽學說的科學性。1991年，Seto E 教授發現YY1（Yin-Yang 1）是一種具有多功能的轉錄因子。YY1 既可以正向調控靶基因的表達，也可以抑制靶基因的表達，因此被稱為陰陽一號基因。這些研究讓陰陽學說逐漸被現代醫學生物學家們接受，也奠定了陰陽學說在現代醫學中的應用基礎。

如今，陰陽學說已經運用到了現代醫學的各個分支領域。從機體到器官、組織、細胞，甚至基因，廣泛存在著動態平衡，對立制約的關系。例如，機體的血糖和體液電解質存在動態平衡；中樞神經系統的交感神經與迷走神經的張力存在平衡；內分泌系統存在雌雄激素分泌平衡，胰島素與胰升糖素之間的反饋平衡；免疫系統存在促進免疫的輔助性T 淋巴細胞（Th17）與抑制免疫的調節性T 淋巴細胞（Treg）的平衡，Th1 與Th2 的平衡。正如Aikawa M 教授所說：“中國古代哲學家們早已認識到平衡是生命健康的根本，但是其中涉及的機制錯綜復雜。所以千百年來，科學家們一直試圖探究和回答這個問題[3]。”

在當代醫學研究的視野下，陰陽學說是機體生命活動在宏觀微觀中廣泛存在的對立統一的哲學概括。氧化還原反應是機體生命活動最基本的動力,氧化還原平衡是細胞維持正常生理功能的必要條件。我們可以看到，機體的氧化還原調節體現著中醫理論中的陰陽平衡，氧化還原平衡和陰陽平衡之間存在很高的相關性，通過探討兩者微觀本質的同一性，有望進一步充實和發展中醫藥理論，并為中醫藥研究，特別是中藥研究提供新的靶向和思路。

1 中醫陰陽平衡學說

陰陽學說來源于中國古代樸素唯物主義哲學，可以解釋宇宙萬物發生、發展和變化，說明人體的組織結構、生理機能、疾病的發生和發展規律，指導中醫的臨床診斷和治療，是中醫學理論的基礎和核心。《素問·陰陽應象大論》中說：“陰陽者，天地之道也，萬物之綱紀，變化之父母，生殺之本始，神明之府也，治病必求于本”。就其屬性而言，凡是運動的、外向的、上升的、溫熱的、明亮的謂之陽；與之相對，靜止的、內守的、下降的、寒冷的、晦暗的謂之陰。就作用而言，具有推動、溫煦、興奮等作用的屬于陽；具有凝聚、滋潤、抑制等作用的屬于陰。陰陽雖是描述事物和現象對立雙方屬性的兩個方面，但兩者不是固定不變的，而是在交感互藏的基礎上，自始至終進行著對立制約、互根互用、消長平衡、相互轉化等運動變化，最終在一定限度、一定時間內達到相對穩定的協調狀態，即為“陰陽平衡”。陰陽平衡是萬事萬物自身運動形成的最佳狀態，人體的各種生理及病理的變化過程都包含在陰陽的無限運動中，陰陽運動的根本在于平衡，用以實現各種功能的和諧統一。

2 陰陽失衡與疾病發生

《素問》中提到“生之本，本于陰陽”。即是說陰陽平衡為人體生命健康的根本，具體表現為臟腑經絡，寒熱往來以及氣血津液的平衡狀態。陰陽平衡，則臟腑經絡協調、表里氣機通暢、氣血津液調和，疾病不生；陰陽失衡，則臟腑組織損傷、氣血營衛不暢、機能發生障礙，產生疾病，即《素問·生氣通天論》所說的：“陰平陽秘，精神乃治，陰陽乖戾，疾病乃起”。因此，各種疾病歸根結底都是由于陰陽失衡，并引發多個對立以及機體狀態的失衡，出現陰或陽偏盛或偏衰現象。《素問·陰陽應象大論》說：“陰盛則陽病，陽盛則陰病。陽盛則熱，陰盛則寒”，這就是對機體陰陽失衡后所表現出來的癥狀最直觀的概括。所以疾病的治療就是通過調節陰陽運動變化規律，糾正其盛衰，使其重新達到平衡狀態。

3 機體內氧化還原平衡

生物體無時無刻都需要克服“熵”才能實現細胞、組織、器官等結構的有序存在，而這個過程是需要消耗能量的，這些能量主要來自于機體內的氧化還原反應，即電子從一種物質（還原劑）轉移到另一種物質（氧化劑），在這個過程中，能量也相應轉移并被機體利用，因此，氧化還原是生物體內最保守也是最重要的生物反應。

在生物體內，不同類型的細胞、組織、器官，都有不同的氧化還原環境(狀態)。即使同一類細胞，在不同的發育階段、不同的細胞周期，其氧化還原狀態也會發生改變，受其調控的信號通路以及基因表達隨之變化。在大多數情況下，氧化還原伴隨成對電子的轉移，但也有諸多情形，出現單個電子轉移，其結果是產生具有強活性的單電子自由基。單電子自由基分子可以作為信號分子，調節機體的生理功能，它是機體氧化還原的重要組成部分。但是，當失去調控以后，這些自由基分子，通過自身的強氧化性，可以對機體細胞、組織、器官造成損傷。

生物體在進化過程中，具備了非常完善的調節系統，對體內的氧化還原進行精致準確的調節，并防御潛在的損傷。在體內，以自由基為代表的氧化系統，和以抗氧化酶為代表的抗氧化系統，處于不斷的動態中實現平衡，維護機體的正常氧化還原狀態或微環境，借以維持正常的生理功能。

3.1 機體內常見活性自由基

自由基是指能獨立存在的含有一個或一個以上不配對電子的原子、原子團或分子。生物體內的自由基主要包括，氧自由基、半醌類自由基，其他還有碳、氮、硫中心自由基等。

目前研究最多的是活性氧自由基（reactive oxy gen species, ROS）和活性氮自由基(reactive nitrogen species,RNS)。活性氧自由基包括，超氧陰離子（O-2·）、羥自由基（HO·）、氫過氧基（HO-2·）、過氧化氫分子（H2O2）、單線態氧（1O2）、烷過氧基（ROO·）、烷氧基（RO·）等[4]。活性氮自由基包括，一氧化氮（NO）、過氧亞硝酸鹽（ONOO-）、三氧化二氮（N2O3）等[5]。

體內自由基來源很多，主要來源包括線粒體的氧化呼吸鏈、NADPH 氧化酶（NADPH oxidase, NOX）、細胞色素P450、過氧化物酶體、黃嘌呤氧化還原酶系統、一氧化氮合成酶、脂質氧化酶、內質網系統等[6-7]。

3.2 機體內常見抗氧化系統

機體內的抗氧化系統包括，酶類抗氧化系統和非酶類抗氧化分子。前者包括，超氧化歧化酶、過氧化物酶、含硫抗氧化系統、亞鐵紅素氧化酶、醌氧化還原酶等。后者，例如水溶性的有維生素C、硫辛酸、尿酸；脂溶性的有胡蘿卜素、維生素E、輔酶Q。這些抗氧化分子通過去除自由基中間體來終止氧化還原反應。

4 氧化還原平衡破壞與疾病

當體內氧化系統和抗氧化系統之間的動態平衡被打破，機體就會處于氧化應激。在氧化應激狀態下，過量的自由基會攻擊蛋白質、脂質和核酸，破壞機體內環境穩態。研究發現，自由基攻擊蛋白質的肽鏈，可引起多肽鏈聚合、交聯，或者斷裂；還可以通過脂質過氧化和糖基化等過程改變蛋白質的構象和活性位點，最終損傷蛋白的結構和功能[8]。自由基還會使生物膜的多聚不飽和脂肪酸發生脂質過氧化，破壞膜的流動性和完整性，導致線粒體、內質網和溶酶體等細胞器的功能障礙[9]。核酸也是自由基攻擊的重要靶分子，自由基可引起堿基改變，導致堿基編碼錯誤，出現基因突變；自由基攻擊脫氧戊糖分子，可以引起核酸鏈的斷裂；除此之外，氧化應激還能引起DNA 鏈交聯[10-11]。

研究表明，氧化應激與許多疾病的發生發展相關，包括糖尿病及其并發癥[12]、心血管疾病[13]、神經退行性疾病[14]、惡性腫瘤[15]、自身免疫疾病[16]、衰老發生[17]等。

5 陰陽平衡與氧化還原平衡的相關性

中醫陰陽理論體現了人體內組成物質基礎的兩個對立面，同時也反應了機體在生理病理過程中的對立與平衡。陰陽的消長、依存、對立、互根的關系很好的說明了其在人體生理病理過程中的規律。而氧化還原平衡是生物體在長期進化過程中形成的生理性動態平衡，在生命活動中發揮重要作用。我們發現，機體氧化還原平衡是中醫陰陽平衡學說的微觀表現，而陰陽學說是氧化還原平衡的哲學概括，氧化還原平衡與陰陽平衡之間存在著很高的相關性。

5.1 “消長變化”的動態平衡

中醫認為“陰平陽秘”，即陰與陽在保持各自功用和特性的情況下，通過相互作用所達到整體協調，才能疾病不生。從現代生命科學角度，只有當體內的氧化還原系統處于動態平衡，才能保證組織和器官有序功能。

陰陽學說認為，陰陽相互聯系并相互制約，在一定條件下可以相互轉化。陰陽消長的過程就是陰陽之間相互轉化的過程。陰陽之間這種消長轉化的運動狀態是循環往復的，但這種循環并不是重復不變的，在其循環的過程中，陰陽二氣在一定時間和一定的限度內不斷發生著量的增減和比率的變化。陰陽之間這種彼此的消長轉化，始終處于一種規律性的運動變化之中，即所謂陰陽的動態平衡。

同樣，機體內氧化系統和抗氧化系統也不是一成不變，而是處于“消長變化”的規律性的動態平衡中。例如，在生理狀況下，當細胞處于靜息期時，氧化還原平衡在較低的水平，而當細胞發生增殖反應時，自由基產生明顯增加，氧化還原將處于高位平衡，增殖結束以后，平衡態又回到初始狀態。正是因為這種氧化還原平衡的動態“消長變化”，滿足了機體不同組織器官、不同狀態、不同時期的功能需要，才能很好的維持生命體的健康運行。

5.2 對立統一和互根互用

人體陰陽關系具有對立統一性，陰陽互根是陰陽平衡的基礎。《素問·生氣通天倫》說：“陽氣根于陰，陰氣根于陽，無陰則陽無以生，無陽則陰無以化”。說的就是陰陽是對立統一的，具有相互依存、相互滋生的關系，這就是陰陽的“互根互用”理論。一方面兩者是對立矛盾的，當矛盾一方過于強大時，陰陽穩態就會失去平衡。《素問·陰陽應象大論》中講：“陽生陰長，陽殺陰藏”。《黃帝內經》說：“無陽則陰無以生，無陰則陽無以化”。另一方面兩者是相互依存，相互轉化的關系。陰或陽都以對方為存在基礎和條件，相互依存，不可單獨存在而發揮作用。

機體的氧化還原反應同樣也是對立統一，相互相生的關系。首先，兩者是對立統一的。在氧化還原反應中，獲得電子的物質是氧化劑，失去電子的物質是還原劑。一個物質失去電子的同時，必有另一物質獲得電子。氧化性物質與還原性物質二者的活性與比例，決定著細胞內氧化還原的狀態。當氧化性物質產生過多會導致氧化應激反應，還原性物質產生過量則會造成還原應激效應，機體的氧化還原穩態就會失去平衡。同樣兩者又是互根互用，相互影響的關系。氧化反應和還原反應是同時進行的，還原劑在與被還原物進行氧化反應的同時，自身也被氧化，而成為氧化物。在順向反應發生的時候，逆向反應也同時發生，所謂“有氧化必有還原”。

5.3 調節穩態，恢復平衡

調整陰陽平衡是中醫治病的核心，重建機體氧化還原平衡是現代生命科學對健康的認識，二者具有相通性。中醫學從生理病理及疾病的診斷治療等方面均突出陰陽平衡的重要性。把握陰陽平衡是歷代醫家診病治病，辨證論治必遵循的基本準則。《類經·陰陽類》里說：“人之疾病必有所本，或本于陰或本于陽。病變雖多，其本則一”。《素問·生氣通天倫》中說：“陰者，藏精而起亟也；陽者，衛外而為固也。陰不勝其陽，則脈流薄疾，并乃狂。陽不勝其陰，則五臟氣爭，九竅不通”。調整陰陽是中醫治病的治療原則，通過調整陰陽的偏盛偏衰，損其有余，補其不足，實現“陰平陽秘”，從而維持機體陰陽的相對平衡。

隨著現代生命科學的發展，人們逐漸認識到，除了氧化應激能夠造成機體功能損害以外；當機體活性自由基不足，氧化系統功能不充分時，機體也可能發生病變。NOX/DUOX 家族是生成ROS 的主要酶體，其活性上調介導ROS大量產生引起氧化應激；然而NOX等位基因的失活會導致吞噬細胞呼吸爆發功能障礙，不能產生超氧化物從而引起慢性肉芽腫病（chronic granulomatous disease, CGD）。NOX 亞基的基因多態性還與心血管疾病發生發展關系密切；但是NOX功能缺失可導致ROS 產生不足，除了表現免疫缺陷外，還表現出認知降低。另外，DUOX2 調控H2O2的生成，在甲狀腺激素的合成中發揮重要作用。DUOX2 等位基因的滅活會導致甲狀腺激素無法生成，從而引起甲狀腺功能減退[18-19]。由此可見，就如同陰陽平衡一樣，氧化還原系統的動態平衡，是維持身體健康的重要標準。一旦這種動態平衡被打破，就會導致疾病的發生。

6 陰陽平衡及氧化還原調節在疾病治療中的應用

糾正陰陽失衡或氧化還原失調是臨床治療的目的。中醫治病強調“陽病治陰，陰病治陽”，就是著眼于調整陰陽平衡這個根本。可以形象的比喻為“以病為物，以藥為權，醫為持衡者”，所以可以把中醫理解為“衡”醫學。而生命體中氧化還原穩態的改變是導致諸多疾病發生的原因，在臨床治療需要調節細胞器質性改變，調整機能狀態，從而維持機體陰陽平衡。

以往觀點普遍認為過多的活性氧和自由基引起氧化應激，抗氧化劑對疾病有防治作用。目前研究逐漸認識到，大劑量使用抗氧化劑反而會加重氧化應激。正因為抗氧化劑抗氧化及促氧化的雙重效應，注射抗氧化劑（如維生素C、維生素E 和β-胡蘿卜素等）往往不能有效改善或防止氧化損傷等所引發的人類疾病[20-21]。這就使現代醫學的治療逐漸從“清除自由基”，“抗氧化”轉變為“氧化還原調節”，體現了機體氧化還原調節與中醫陰陽調節的契合性。《素問·至真要大論篇》說“謹察陰陽之所在而調之，以平為期”。因此，疾病的防治應從陰陽角度為立足點，遵從“以平為期”，微觀調節氣血津液，宏觀則調節整體機能，從而維持機體氧化還原平衡。

細胞的氧化還原狀態可表示為氧化還原勢能(oxidation reduction potential,ORP)[22-23]。目前多以細胞內還原當量與其對應氧化形式的比值表示，包括氧化還 原對GSH/GSSG，Trx-S2/Trx-(SH)2，NAD+/NADH 和NADPH/NADP+等。研究發現，針刺可以改善血管性癡呆大鼠海馬NADPH/NADP+和GSH/GSSG 比值，調節氧化還原平衡從而改善認知損害[24]；淫羊藿總黃酮提取物可調節心肌細胞的氧化還原狀態，劑量依賴地降低心肌細胞的早期凋亡率[25]；三七皂苷類成分可以調節視網膜微血管內皮細胞NAD+/NADH，NADPH/NADP+和GSH/GSSG 水平，保護高糖環境下細胞的氧化損傷[26]。調節細胞氧化還原狀態，為疾病的防治提供了新的思路和靶點。由此可見，通過中藥復方制劑、中藥單體或有效成分、針灸等方法可以糾正陰陽失衡，調節細胞器質性改變，重返“陰平陽秘”，從而恢復機能平穩。隨著研究的進一步深入，在分子水平上探索細胞氧化還原狀態的調節作用及其作用機制，有助于了解疾病的發病機制及發展過程。把陰陽平衡理論和細胞氧化還原機制結合起來，促進中醫與現代化分子生物學的結合與發展，豐富和發揚中醫藥文化，將為中醫藥發展提供新的科學思路和方法。

7 結語

中國傳統的陰陽學說蘊含豐富的哲學意蘊，崇尚互補與共生，追求和諧與平衡，為現代醫學研究提供了智慧資源和有益啟示。從中醫陰陽平衡理念探討機體氧化還原平衡的關系及其在生命過程中的重要性，體現了傳統醫學與現代生物醫學的相互滲透與補充。這種醫學體系之間的對話與互鑒，無疑將在很大程度上促進人類醫學體系的不斷發展和完善。但是，氧化還原調節作為陰陽平衡理論的體現，還需要更多的實驗來進一步佐證。同時還存在許多有待解決的問題，例如，氧化還原調節還有很多未明之處，氧化還原調控機制和陰陽平衡的相關性研究還有待進一步發展完善。