奧硝唑聯合用藥治療智齒冠周炎的Meta分析

秦媛 董泰瑋 彭偉

智齒冠周炎是指第三磨牙在萌出過程中牙冠周圍組織發生化膿性炎性反應，好發于青壯年，是口腔臨床常見疾病。其病因多為齦瓣下的細菌和食物殘留堆積，或將機械創傷(如齲齒咬合)引起，且與厭氧菌感染密切相關[1-3]。智齒冠周炎可分為慢性和急性，慢性冠周炎通常表現為輕微的癥狀；急性冠周炎多起病急、進展快、病程長，同時伴有嚴重的疼痛、口臭、開口及吞咽困難、頸部淋巴結炎、面部腫脹、發熱、白細胞增多、食欲不振等癥狀[4]。智齒冠周炎的早期治療是改善病癥，其常規治療通常為沖洗智齒冠周及盲袋，并以碘甘油糊劑及地塞米松等進行治療；該方法有一定的療效，但因其無法殺滅冠周袋內細菌而影響治療效果，且易復發[5]。近年來，有報道提出局部使用奧硝挫聯合常規治療可殺滅厭氧菌，顯著提高智齒冠周炎的治療效果。故本研究通過Meta分析法評價奧硝唑聯合常規療法用于智齒冠周炎的療效，為臨床提供參考。

[HS2][HT5H]1 臨床資料與方法

[HT5K]1.1 資料來源與文獻檢索

[HT]檢索PubMed、CochraneLibrary、中國知網、維普、萬方數據，查找有關奧硝唑治療智齒冠周炎的隨機對照試驗(RCTs)，檢索時限均從建庫到2018 年11 月。所有檢索均采用主題詞+自由詞相結合的方法，中文檢索詞包括奧硝唑、碘甘油和智齒冠周炎，英文檢索詞包括ornidazole、idoglycerin和pericoronitis。

[HT5K]1.2 文獻納入與排除標準

[HT]1.2.1 納入標準 ①研究類型：所有采用奧硝唑和碘甘油治療智齒冠周炎的RCTs，采用盲法或分配隱藏，語種僅限于中文和英文；②研究對象：年齡≥18 歲，無性別等限制，臨床診斷為智齒冠周炎；③干預措施：試驗組和對照組均先使用常規局部清潔，3%過氧化氫和生理鹽水沖洗盲袋后，試驗組采用奧硝唑或奧硝唑聯合其他藥(地塞米松或潑尼松)進行治療，對照組只采用碘甘油治療；④結局指標：有效率(治愈+有效+顯效)、口腔細菌密度、疼痛持續時間。

1.2.2 排除標準 ①研究對象包括有重大系統疾病、吸煙者、女性妊娠或哺乳；②對照組采用奧硝唑治療的RCTs；③聯合其他干預措施，對療效產生影響的文獻；④對照組不是采用碘甘油治療的RCTs；⑤非局部治療智齒冠周炎，如以口服為給藥途徑的RCTs等；⑥重復報告、綜述、會議論文、發表在報紙上、原始數據不完整或表述不清楚的文獻。

[HT5K]1.3 文獻篩選與資料提取

[HT] 所納入的文獻均嚴格按照納入與排除標準由兩位研究人員獨立篩選，然后再使用已設計好的資料提取表提取相關數據。提取表內容包括：①納入研究的一般資料(文題、作者姓名、發表時間、文獻來源)；②納入研究的特征(研究對象的一般情況、干預措施、隨機方法)；③結局指標：有效率、不良反應。如遇分歧通過兩位研究人員討論解決或由第三方裁定。

[HT5K]1.4 納入研究的方法學質量評價

[HT]按照Cochrane系統評價員手冊 5.1.0 版[7]中的偏倚風險評價標準對納入研究的方法學質量進行評價。評價內容包括：①隨機序列產生的具體方式；②是否分采用配隱藏；③是否使用盲法；④結果數據是否完整性；⑤是否存在選擇性報告結果；⑥是否有其他偏倚。針對上述6 項標準，分別給予“是”、“否”或“不清楚”的評價，其中“是”表示低度偏倚，“否”表示高度偏倚，“不清楚”表示缺乏相關信息或偏倚情況不確定。

[HT5K]1.5 統計學分析

[HT] 采用ReviewManager5.3軟件進行統計分析。療效和不良反應均采用相對危險系數(RR)作為效應量，且均給出95%置信區間(CI)。根據可能出現的異質性因素進行亞組分析并采用卡方檢驗，對納入研究進行異質性檢驗。P>0.05，I2<50%認為納入研究結果間同質性較好，則采用固定效應模型進行Meta分析；否則，采用隨機效應模型。Meta分析結果采用森林圖表示，發表偏倚采用漏斗圖分析。檢驗水準α=0.05。

[HS2][HT5H]2 結 果

[HT5K]2.1 文獻檢索與篩選

[HT]初步檢出文獻107 篇，其中中文106 篇，英文1 篇。經逐一篩選后，最終納入14 個RCTs[1-14]，共1 808 例智齒冠周炎患者，其中對照組870 例，試驗組938 例。文獻篩選流程如圖 1。

[HJ][TPqy1.tif,BP]

[HT5”SS][JZ]圖1 文獻篩選流程圖

[JZ]Fig1Flowdiagramforsearchingandselectingstudy

[HJ][HT5K]2.2 納入研究的基本特征

通過查閱全文，提取文章的基線信息，包括作者、發表時間、干預措施、試驗人數、療程和結局指標等，納入研究基本特征如表 1。

[HT5K]2.3Meta分析

[HT]2.3.1 有效率 共14 個RCTs[1-14](包含1 808 名患者)報道有效率指標。經異質性檢驗(P=0.002，I2=67%)，結果表明各研究間有明顯異質性，故采用隨機效應模型進行分析。Meta分析結果表明，兩組有效率比較差異有統計學意義 (RR=1.21，95%CI為1.14～1.29，P<0.05)(圖 2)。

[HT5SS]2.3.2 有效率的亞組分析 根據干預措施的不同，對結局指標有效率進行亞組分析。經異質性檢驗，結果顯示異質性降低(I2=1.2%)。與對照組碘甘油局部治療比，奧硝唑和奧硝唑+地塞米松組及奧硝唑+潑尼松組均可顯著提高智齒冠周炎的臨床療效(P<0.05)(圖3)。

2.3.3 其他結局指標 其他結局指標包括口腔細菌密度[1, 3]、疼痛消失時間[3,12]，但納入這些指標的RCTs較少。經異質性檢驗，結果表明各研究間無明顯異質性(I2=0%)，故采用固定效應模型進行分析；結果表明，兩組口腔細菌密度和疼痛消失時間比較差異有統計學意義(P<0.01)(表2)。

[HT]2.3.4 文獻質量評價 納入的14個RCTs中，有1個RCTs使用隨機數字表法，1個RCTs采用隨機雙盲，1個RCTs按就診號奇偶分，其余RCTs未描述具體的隨機方法。所有研究均未提及盲法和分配隱藏方案。文獻質量評價見圖4。[FL)][HT5”SS][JZ]表1 納入研究的基本特征

[JZ]Tab1Principalcharacteristicsofthestudiesincludedinthemeta-analysis

[BG(][BHDFG5mm,WK13mm,WK26mm,WK42mm,WK10mm,WK18mm,WK17mm,WK50mmW][JZ]文獻[]隨機方法[]干預措施(C/T)[]例數(C/T)[]療程(d)[]藥量和頻次[]結局指標[BHDG10mm,WK13mm,WK26mm,WK42mmZQ*2,WK10mm,WK18mm,WK17mm,WK50mmZQ*6/9W][1]

[]按就診號奇、偶分

[]常規+碘甘油糊劑/常

規+奧硝唑碘甘油糊劑[]49/49

[]5

[]0.25g/次，

1 次/d[]有效率、口腔細菌變化情況

[BHDW][2]

[]隨機

[]常規+碘甘油/常規+

奧硝唑粉[]120/120

[]5

[]0.25g/次，

1 次/d[]有效率

[BH][3]

[]隨機數字表法

[]常規+碘甘油糊劑/常規+

奧硝唑碘甘油糊劑[]41/41

[]5

[]0.25g/次，

1 次/d[]有效率、冠周袋內菌群變化、疼痛與冠周紅腫消失時間、不良反應[BH][4]

[]隨機

[]常規+碘甘油糊劑/常規+

奧硝唑碘甘油糊劑[]30/70

[]3

[]0.25g/次，

1 次/d[]有效率

[BH][5]

[]隨機

[]常規+碘甘油/常規+奧硝

唑+地塞米松+碘甘油[]42/43

[]5

[]0.25g/次，

1 次/d[]有效率

[BH][6]

[]隨機

[]常規+碘甘油/常規+

奧硝唑+地塞米松糊劑[]50/50

[]7

[]0.25g/次，

2 次/d[]有效率

[BH][7]

[]隨機

[]常規+碘甘油/常規+

奧硝唑糊劑[]124/125

[]5

[]1 次/d

[]有效率、疼痛程度、

張口程度、齦袋溢膿[BH][8]

[]隨機

[]常規+碘甘油/常規+

奧硝唑+潑尼松糊劑[]82/82

[]3

[]1 次/d

[]有效率

[BH][9]

[]隨機

[]常規+碘甘油/常規+

奧硝唑+潑尼松糊劑[]140/140

[]不清楚

[]1 次/d

[]有效率

[BH][10]

[]隨機

[]常規+碘甘油/常規+

奧硝唑潑尼松糊劑[]60/60

[]5

[]1 次/d

[]有效率

[BH][11]

[]隨機

[]常規+碘甘油/常規+

奧硝唑碘甘油明膠海綿[]29/56

[]5

[]0.2g/次，

1 次/d[]有效率

[BH][12]

[]隨機

[]常規+碘甘油/常規+

奧硝唑地塞米松糊劑[]30/30

[]6

[]0.25g/次，

1 次/d[]有效率、疼痛情況、

愈合情況、換藥次數[BH][13]

[]隨機

[]常規+碘甘油/常規+

奧硝唑粉[]32/32

[]5

[]0.1～0.2g/次，

1 次/d[]有效率

[BH][14]

[]隨機雙盲

[]常規+碘甘油/常規+

奧硝唑+地塞米松[]41/40

[]3

[]0.5g/次，

1 次/d[]有效率

[BG)F]

[HJ][TP,BP#] [HT5”SS][JZ]圖2 2 組患者療效比較的Meta分析

[JZ]Fig2Forestplotoftotalefficacyrateinthepatientsofthe2groups

[TPqy3.tif,BP][HJ10x]

[HJ][HT5”SS][JZ]圖3 干預措施亞組分析2 組患者療效比較

[JZ]Fig3Subgroupanalysisofinterventionmeasures:Comparisonofcurativeeffectsbetweenthe2groups[HJ30x]

[HJ][HT5”SS][JZ]表2 其他結局指標結果

[JZ]Tab2Resultsofotheroutcomeindicators

[BG(][BHDFG10mm,WK33mm,WK26mm,WK24mm,WK93mmW]結局指標[]RCTs

數量[]患者

人數[][ZB(][BHDWG5mm,WK93mmW]結果[BHDG5mm,WK31mm,WK31mm,WK31mmW]MD[]95%CI[]P[ZB)][][BHDG5mm,WK33mm,WK26mm,WK24mm,WK31mm,WK31mm,WK31mmW]口腔細菌密度[]2[1, 3][]180[]-27.08[]-32.04～-22.13[]<0.01[BHDW]疼痛消失時間[]2[3,12][]142[]-0.60[]-0.90～-0.30[]<0.01[BG)F][HJ]

[TPqy4.tif,BP]

[HJ][HT5”SS][JZ]圖4 納入文獻質量風險評估

[HT5”SS][JZ]Fig4Riskofbiasoftheincludedstudies[HJ]

2.3.5 發表偏倚分析 以相對風險系數(RR)為橫坐標，log[RR]為縱坐標繪制漏斗圖，對納入研究治療期間有效率進行發表偏倚分析，漏斗圖顯示少部分點位于倒置漏斗范圍外，且所有點基本對稱于基線兩側，提示存在較低的發表偏倚(圖 5)。

[TPqy5.tif,BP][HJ10x]

[HJ][JZ][HT5”SS]圖5 治療期間有效率發表偏倚漏斗圖

[JZ]Fig5Funnelplotofthepublicationbiasduringtreatment

[HS2][HTH]3 討論

[HT]智齒冠周炎是厭氧菌引起的口腔疾病，表現為牙冠周圍軟組織腫痛[5]。發病原因多為第三磨牙萌出受限，導致部分甚至全部的牙冠被牙齦組織包圍，形成盲袋，為厭氧菌的生長及繁殖提供有利條件[9-12]，從而引起其周圍的軟組織發生炎癥、紅腫。智齒冠周炎發病早期一般無全身反應，但若不及時治療，則會導致組織間隙感染、骨髓炎、敗血癥、面部皮瘺等[15-18]。

奧硝唑是新型的第三代硝基咪唑類抗厭氧菌藥物，具有抗菌作用強、耐受性好、療程短、不良反應少等優點。相較于常規療法治療智齒冠周炎，奧硝唑聯合常規療法能使其局部藥物濃度高，藥效相對持久，且見效快、不良反應少。有研究表明，奧硝唑可殺滅引起牙齦炎癥的厭氧菌，其殺滅率可達90.4%[19]。

本研究通過Meta分析比較奧硝唑聯合常規療法對智齒冠周炎的治療效果，結果顯示，奧硝唑聯合常規療法可提高臨床療效，降低疼痛持續時間，減少口腔細菌密度，副作用小，具有良好的臨床應用價值。但存在一些不足，如納入個別文獻質量偏低，未提及盲法或分配隱藏，多數隨機方法交代不清楚，個別文獻未說明失訪的理由。奧硝唑聯合常規療法治療智齒冠周炎的推廣尚需臨床大樣本、多中心的隨機對照試驗支持，期待更高質量的研究，為治療智齒冠狀炎提供更多依據。