治療丙肝的第二代直接抗病毒藥物的經濟性系統(tǒng)評價

孟蕊 芮明軍 馬越 金敏 陳平鈺

摘 要 目的：系統(tǒng)評價治療丙型病毒性肝炎（簡稱“丙肝”）的第二代直接抗病毒藥物（DAAs）的藥物經濟學研究，為今后開展此類研究提供方法學建議，同時為醫(yī)保目錄調整及市場準入提供決策參考。方法：檢索 PubMed、Embase、The Cochrane Library、中國知網、萬方數(shù)據(jù)庫和維普數(shù)據(jù)庫，收集治療丙肝的第二代DAAs的經濟學評價研究，檢索時限為2015年1月-2020年1月。使用衛(wèi)生經濟學評價報告標準共識（CHEERS）清單評估納入研究質量，提取資料匯總并進行定性分析。結果：共納入14項研究，其標準符合率在79.2%～95.8%之間，屬于較高質量研究。13項（92.9%）研究從付費方角度采用Markov模型及終生研究時限對比了不同治療方案的經濟性。與基于索磷布韋的第二代DAAs治療方案比較時，所有研究結果顯示，奧比帕利聯(lián)合達塞布韋、艾爾巴韋/格拉瑞韋、格卡瑞韋/哌侖他韋這3種方案在目標國家的經濟性更好;單因素敏感性分析顯示，研究結果對于藥品價格、藥物病毒學應答（SVR）率和健康狀態(tài)效用值3類參數(shù)較為敏感。結論：在治療丙肝的第二代DAAs中，奧比帕利聯(lián)合達塞布韋、艾爾巴韋/格拉瑞韋、格卡瑞韋/哌侖他韋這3種方案的藥物經濟性更好。建議今后的抗丙肝藥物經濟學研究采用動態(tài)模型和全社會的研究角度，對多種DAAs開展直接對比的高質量經濟學研究;同時，在敏感性分析中考慮藥品價格、藥物SVR率和健康狀態(tài)效用值等參數(shù)對基礎分析結果穩(wěn)健性的影響，以增加研究結果的可信度。

關鍵詞 丙型病毒性肝炎;直接抗病毒藥物;模型方法學;經濟性評價;系統(tǒng)評價

ABSTRACT OBJECTIVE： To systematically evaluate the pharmacoeconomic research of the second-generation direct-acting antiviral agents （DAAs） in the treatment of hepatitis C， and to provide methodological suggestions for economic research， and to provide decision-making reference for the adjustment of medical insurance catalogues and market access. METHODS： Retrieved from PubMed， EMbase， the Cochrane library， CNKI， Wanfang database and VIP， the pharmacoeconomic researches of the second-generation DAAs for hepatitis C were collected during Jan. 2015-Jan. 2020. The quality of included studies were evaluated with the checklist about Consolidated Health Economics Evaluation Reporting Standards （CHEERS）， and the data were extracted and analyzed quantitatively. RESULTS： A total of 14 studies were included， and the standard coincidence rate ranged from 79.2% to 95.8%; the overall quality was relatively high. Thirteen （92.9%） studies had compared the economics of different treatment schemes from the perspective of the payer by using the Markov model and the lifetime study time limit. Compared with the second-generation DAAs treatment schemes based on sofosbuvir， all the research results showed that Ombitasvir combined with Dasabuvir （3D）， EBR/GZR and GLE/PIB were more economical in the target countries; single factor sensitivity analysis showed that the research results were more sensitive to the three parameters of drug price， drug SVR rate and health status utility value. CONCLUSIONS： Among the second-generation DAAs for hepatitis C， the three regimens of 3D， EBR/GZR and GLE/PIB are more economical. It is recommended that future research on the economics of medicines for hepatitis C adopted dynamic model and the research perspective of the whole society to carry out direct high-quality economic research on a variety of DAAs; at the same time， considered the effects of drug price， drug SVR rate and health status utility value on the robustness of basic analysis results in sensitivity analysis in order to increase the credibility of the research results.

KEYWORDS Hepatitis C; Direct-acting antiviral agents; Model methodology; Economic evaluation; Systematic review

丙型病毒性肝炎（Hepatitis C，簡稱“丙肝”）由丙型肝炎病毒（HCV）感染引發(fā)。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）估計，2013年全世界范圍內有超過1.8億人感染HCV，約占世界總人口的2.8%，且每年的新增病例約300萬[1]。普通人群感染HCV后，約有30%會在6個月內自愈，其余70%的患者則發(fā)展為慢性丙型肝炎，而慢性丙肝有較高的發(fā)病率和病死率，可進展為肝硬化、肝衰竭和肝細胞癌[2-3]。丙肝的傳染性對于公共衛(wèi)生存在巨大威脅，給社會帶來了較大的經濟負擔[4-5]。

2017年以來，治療丙肝的多種第二代直接抗病毒藥物（Direct-acting antiviral drugs，DAAs）陸續(xù)在我國上市，我國目前臨床批準使用的第二代DAAs主要包括艾爾巴韋/格拉瑞韋（EBR/GZR）、索磷布韋/維帕他韋（SOF/VEL）、雷迪帕韋/索磷布韋（LDV/SOF）、格卡瑞韋/哌侖他韋（GLE/PIB）、達拉他韋片聯(lián)合阿舒瑞韋（DCV+ASV）、達諾瑞韋鈉（DAN）、奧比帕利聯(lián)合達塞布韋（3D）等。因第二代DAAs能實現(xiàn)較高的持續(xù)病毒學應答率（SVR），且療程短、對患者毒副作用小，因此逐漸取代了第一代DAAs和傳統(tǒng)治療方案[聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林（Peg-INF+RBV ，即PR方案）]，可極大程度改善患者的健康狀況[6-8]。雖然目前多種第二代DAAs已在中國上市，但由于高昂的價格限制了其在臨床上的使用，因此遴選出更具經濟性的丙肝治療藥物，為醫(yī)保目錄調整提供參考，降低患者經濟負擔，是亟需解決的問題[2]。然而，由于第二代DAAs近年來才在我國上市，因此尚未有藥物經濟學研究對其經濟性進行系統(tǒng)評價。基于此，本研究對近年國內外發(fā)表的治療丙肝的第二代DAAs的藥物經濟學評價進行系統(tǒng)分析，一是從方法學角度對模型特征進行歸納，為今后開展抗丙肝藥物經濟學研究提供方法學建議;二是從經濟性評價結果角度對第二代DAAs的經濟性研究結果進行總結，為醫(yī)保目錄調整及市場準入提供決策參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

在PubMed、Embase、The Cochrane Library、中國知網、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫進行檢索，收集治療丙肝的第二代DAAs的經濟性評價研究。由于第二代DAAs最早于2014年在美國上市，因此將檢索時間限定為2015年1月-2020年1月。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。英文檢索詞包括“Hepatitis C”“DAAs”“Cost”“Economic”等;中文檢索詞包括 “丙型肝炎”“直接抗病毒藥物 ”“成本” “經濟性”等。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 ①研究類型：采用模型法進行的第二代DAAs藥物經濟學評價;②目標人群：成年丙肝患者;③干預措施：干預方案與對照方案均為第二代DAAs;④結局指標：成本、質量調整生命年（QALYs）、增量成本-效果比（ICER）。

1.2.2 排除標準 ①非原始研究;②非中、英文發(fā)表的文獻;③僅涉及DAAs的藥理或療效研究;④目標人群同時感染其他病毒，如人類免疫缺陷病毒（HIV）、乙型肝炎病毒（HBV）;⑤僅測算成本或僅進行預算影響分析的文獻;⑥僅評估HCV篩查的經濟性的文獻;⑦未說明具體DAAs品種的文獻;⑧未報道結局指標的文獻。

1.3 資料提取

資料提取內容主要包括：（1）研究基本信息（作者、國家、發(fā)表年份等）;（2）研究模型特征（建模類型、研究角度、研究時限、循環(huán)周期等）;（3）目標人群特征（基因型、初治/經治或混合、肝硬化/非肝硬化或混合）;（4）比較方案;（5）經濟性基本分析結果（成本、QALYs、 ? ? ? ?ICER）;（6）敏感性分析結果（單因素敏感性分析、概率敏感性分析）。

1.4 文獻質量評價

采用衛(wèi)生經濟學評價報告標準共識（CHEERS）清單[9-10]對納入文獻進行質量評估。該質量評價表有24個條目來分別評估經濟學評價報告的6個部分，包括：標題和摘要、背景和目的、方法、結果、討論、其他（資金來源和利益沖突）。根據(jù)評價條目要求判斷文獻內容是否符合標準，符合為“是”，不符合為“否”，最后將“是”的條目數(shù)量轉化為百分比，根據(jù)“是”所占百分比（即標準符合率）評價文獻質量高低。其中，標準符合率<50%為低質量文獻，50%～<75%為中等質量文獻，75%～100%為較高質量文獻[11]。

1.5 經濟性評價

干預方案的經濟性評價結果有以下兩種情況：（1）當干預方案相對于對照方案成本更低而效果更好（即QALYs更高）時，干預方案具有絕對優(yōu)勢;（2）當干預方案相對于對照方案成本和效果都更高時則需要計算ICER[ICER為增量成本與增量QALYs的比值（ICER= Δ成本/ΔQALYs）]，當ICER小于目標國家的意愿支付值（WTP）時，則認為干預方案具有經濟性，否則不具有經濟性。

1.6 質量控制

以上步驟均由 2 名研究者獨立進行并交叉核對結果;如有分歧，則通過討論或由第3名研究者判斷。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

按照相應檢索式進行檢索，共檢索出1 414篇文獻，在進行逐層篩選之后，最終14篇（項）研究[12-25]納入分析。文獻檢索流程見圖1。

2.2 納入文獻質量評價

14項研究的標準符合率在79.2%～95.8%之間，整體質量較高，所有研究均提供了摘要，背景和目的、比較方案、研究時限、貼現(xiàn)率、模型選擇及假設、模型參數(shù)來源、產出的選擇及測量、研究結論和局限性等內容。有1項研究[12]的標題未說明具體干預方案，4項研究[14，19，21，23]未說明目標人群及亞組的具體特征，1項研究[14]雖表明采用全社會的研究角度但未測量間接成本，12項研究[12-13，15-21，23-25]未說明效用值的具體測量工具或方法，5項研究[16，18，20，22，24]未說明價格日期和貨幣換算，3項研究[12，16，20]未說明數(shù)據(jù)分析方法，3項研究[14，16，23]未進行充分的不確定性分析，3項研究[14，18，23]未進行充分的異質性分析，4項研究[12，16，24-25]未說明經費來源，3項研究[13，24-25]未說明相關利益沖突。 CHEERS文獻質量評價結果見圖2。

（2）關注對經濟性結果影響較大的模型參數(shù)。本研究納入研究的單因素敏感性分析顯示，多數(shù)研究結果對于藥品價格、藥物SVR率和健康狀態(tài)效用值等3類模型參數(shù)較為敏感，這表明研究經濟性可能受這3類參數(shù)的影響較大。筆者建議，相關研究者今后開展經濟學評價時需檢驗這些參數(shù)對于基礎結果穩(wěn)定性的影響;同時，相關DAAs進行醫(yī)保準入時，決策者也需要重點關注對這些參數(shù)的取值是否進行了充分考慮和說明。

3.3 本研究局限性

本研究局限性主要包括以下兩點：一是不同國家的經濟發(fā)展水平、醫(yī)保體系及醫(yī)療資源價格的差異較大，因此國外研究結果不完全適用于我國，但由于納入文獻數(shù)量和篇幅限制，本研究未區(qū)分不同國家對治療丙肝DAAs的經濟性進行總結;二是同一治療方案在不同疾病特征的亞組目標人群中的治療效果和經濟性結果存在較大差異，由于納入文獻數(shù)量限制，所以本研究缺少根據(jù)丙肝患者不同病毒基因型、治療史及肝硬化狀態(tài)進行的經濟性總結。隨著第二代DAAs在中國的上市使用，相關原始研究的數(shù)量將不斷增多，筆者建議屆時進行更為系統(tǒng)全面的、亞組區(qū)分更細致的系統(tǒng)研究。

4 結語

總體來說，在第二代DAAs中，EBR/GZR、3D、GLE/PIB這3種方案用于丙肝治療時與其他治療方案相比更具經濟性。但在丙肝治療藥物經濟學研究中，藥物是否具有經濟性受建模方法、模型結構及假設等多方面因素影響，目前多數(shù)研究均采用的是Markov模型及付費方的研究角度。建議今后的丙肝藥物治療經濟學研究采用動態(tài)模型以及全社會的研究角度，對多種第二代DAAs開展直接對比的高質量經濟學研究，同時在敏感性分析中考慮藥品價格、藥物SVR率和健康狀態(tài)效用值對基礎分析結果穩(wěn)健性的影響，以增加研究結果的可信度。

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（收稿日期：2020-04-29 修回日期：2020-07-12）

（編輯：劉明偉）