腸道菌群和中藥及二者結合在抗抑郁領域的研究進展

莫子晴 蔡皓 段煜 裴科

摘 要 目的：探討腸道菌群和中藥以及二者結合在抑郁癥發病機制以及治療方面取得的研究進展，為中藥治療抑郁癥的研究提供新的思路和方向。方法：以“抑郁癥”“中藥”“腸道菌群”“Depression”“TCM”“Intestinal flora”等為中英文關鍵詞，在中國知網、萬方數據、維普、PubMed、Science Direct等數據庫中組合檢索2005年1月-2020年6月發表的相關文獻，對腸道菌群和中藥以及二者結合在抑郁癥治療領域中的研究進展作一綜述。結果與結論：抑郁癥患者常伴有腸道微生物紊亂現象，且與健康人群腸道菌群有明顯差異;通過益生菌、益生元、健康飲食等3種治療方法可改善抑郁癥患者和抑郁模型動物的行為和認知;同時，糞便微生物移植（FMT）療法在抑郁癥的臨床治療方面應用較多且效果明顯。中藥能通過調節單胺類神經遞質、保護神經元、調節下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸等方向發揮抗抑郁作用，臨床上逍遙散、四逆散、柴胡疏肝散等復方的應用也取得了較好的療效。腸道菌群可轉化中藥化合物;中藥可調節腸道菌群的組成及代謝，并通過影響腦腸肽及單胺類神經遞質的分泌來調節腸道菌群，從而改善抑郁行為。腸道菌可作為探究中藥抗抑郁的藥效機制的切入點，為抑郁癥的治療及相關中藥的開發提供全新的方向;而合適的中藥可被開發為相關產品，達到重建腸道微生態的目的，彌補FMT療法中的不穩定風險因素。

關鍵詞 抑郁癥;腸道菌群;中藥

抑郁癥是世界上最常見的精神疾病之一，其發病率高居全球之首，據保守估計，全球抑郁癥患者至少已有3.5億[1]。抑郁癥也是造成殘疾的最大原因之一，同時，還發現超過2/3的自殺者患有抑郁癥[1]。抑郁癥的臨床癥狀表現多樣，多以持續情緒低落和認知功能障礙為主[2]。通常認為，抑郁癥是由遺傳因素和環境生活壓力的積累所引起[3-4]。某些基因及心理功能的原因可能會讓某些人天生抑郁或對生活事件產生應激性抑郁，而早期的生活壓力被認為是抑郁癥的重要誘因[5]。有研究表明，腸道菌群在抑郁癥發生、發展的病理生理過程中起到了非常重要的作用[6]。另外，目前臨床上五羥色胺再攝取抑制劑類（SSRI）或三環類等抗抑郁西藥治療抑郁癥的不良反應越來越明顯，起效緩慢且治愈率低，且不宜長期使用[1]。而與此同時，中藥在抑郁癥治療上所取得的成果越來越受到關注，逍遙散、四逆散、小柴胡湯、柴胡疏肝散等經典名方在抑郁癥的中醫臨床治療上已有十分廣泛的應用[7-8]。但因為中藥抗抑郁機制的相關研究仍有很大缺口，這使得其雖然療效甚佳但應用和推廣依然受限，腸道菌群研究的進展給中藥抗抑郁研究提供一個新的方向。本課題組目前也重點開展了相關研究，如四逆散通過調控腸道菌群治療抑郁癥的作用機制研究，以及單味藥不同炮制品組成的四逆散抗抑郁療效與腸道菌群的相關性研究等，希望能為經方四逆散的臨床使用提供指導。因此，筆者以“抑郁癥”“中藥”“腸道菌群”“Depression”“TCM”“Intestinal flora”等為關鍵詞，在中國知網、萬方數據、維普、PubMed、Science Direct等數據庫中組合檢索2005年1月-2020年6月發表的相關文獻。現就中藥和腸道菌群及二者結合在抑郁癥治療領域中的研究進展作一綜述，以期結合腸道菌群研究成果更好地闡明中藥抗抑郁的機制，為抗抑郁癥的中藥復方及新藥開發提供參考，同時也為抗抑郁癥的中藥治療提供新思路。

1 腸道菌群與抑郁癥的發生

腸道菌群對機體的健康至關重要。腸道有一個非常復雜的神經系統，直接與大腦連接，允許腸道菌群與大腦之間的雙向信息流通，這也表明大腦的發育、功能、情緒、認知等各個方面都可能受到腸道微環境的影響[9]。目前關于抑郁癥發生的病理生理機制主要有以下幾種假說：（1）單胺假說——該假說認為，包括快樂在內的積極情緒與單胺類神經遞質5-羥色胺（5-HT）、去甲腎上腺素（NE）以及多巴胺（DA）等密切相關，而抑郁癥則源于這些神經遞質水平分泌的不足[10-11]。（2）應激假說——該假說以下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸為主要研究對象。HPA軸為神經內分泌應激反應系統的一個重要組成部分，對情緒障礙和功能疾病都起著重要作用，其功能障礙是抑郁癥最重要的發生機制之一[12-14]。（3）細胞因子假說——炎癥是抑郁癥的重要病理特征之一，大部分抑郁癥患者均有免疫失調和慢性炎癥的現象[15-16]。該假說認為，在抑郁癥病程中，白細胞介素6（IL-6）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）等細胞促炎因子的數量增加，而IL-10、轉化生長因子β（TGF-β）等細胞抗炎因子的數量減少，可使機體免疫反應傾向于發炎[17-18]。（4）微生物-腸-腦軸假說——腸-腦軸是哺乳動物腦和腸道之間通過神經系統、HPA軸和免疫系統等交流的雙向信息轉換途徑[19]。研究認為，腸-腦軸的一個或多個途徑受到心理刺激性疾病損害時可能會誘導腸-腦軸功能障礙并導致抑郁，而腸道菌群的變化影響了腸-腦軸的變化，進而影響大腦及行為;同樣，大腦的變化也會反過來調節腸道微生物的功能和結構[20-24]。因此，筆者認為腦部與腸道微生物研究的結合有可能會成為神經學科研究的新趨勢，而針對特殊腸道菌群的研究也有可能是抑郁癥等神經疾病精神障礙治療中極有前途的領域。

1.1 抑郁癥患者與健康人群腸道菌群的差異

研究表明，在腸道菌群的種類豐度及分布上，抑郁癥患者與健康人群有明顯區別[25-26]。方正[27]使用16S rRNA序列分析技術比較了抑郁癥患者與健康人群的腸道菌群，采用臨床生物樣品提供了抑郁癥伴腸道微生物紊亂的直接證據。相對而言，抑郁癥患者的腸道菌群在門水平上，擬桿菌和變形菌的豐度增加而厚壁菌的豐度下降;在屬水平上，普雷沃式菌科的豐度增加[27]，瘤胃球菌的豐度降低[28]，乳酸桿菌、乳桿菌，甚至是原本就豐富的雙歧桿菌的豐度也有下降[29]。此外，抑郁模型動物的腸道微生物群與抑郁癥患者的微生物群也有明顯的相似之處，如擬桿菌的豐度增加，而厚壁菌門、乳桿菌的豐度均有下降[30-31]。這些研究均證實了，抑郁癥患者伴有腸道微生物紊亂現象，且腸道菌群與健康人群的腸道菌群有明顯差異。

1.2 基于腸道菌群的抗抑郁癥治療方法

腸道菌群的失調可誘導各種生理和心理疾病，而菌群的恢復則能改善這些疾病。目前，臨床上主要有3種治療方法來恢復腸道菌群，包括益生菌、益生元、健康飲食。

臨床及動物研究表明，補充益生菌能明顯減輕抑郁癥的癥狀，甚至可達到與傳統抗抑郁治療相似的效果。在多項雙盲、隨機、安慰劑的對照研究中，益生菌治療法能減輕抑郁癥患者的焦慮癥狀、改善認知功能以及代謝情況[32-34]。動物實驗研究表明，益生菌的抗抑郁作用均與微生物-腸-腦軸的調節有關[35-37]。目前報道的益生菌大部分均屬于乳酸菌，如干酪乳桿菌、瑞士乳桿菌以及雙歧桿菌等[38]。益生元是指某些不被宿主消化吸收卻能有效促進體內有益微生物代謝和增殖的有機物質，最常見的種類是果糖低聚糖、低聚半乳糖、ω-3脂肪酸等。與益生菌類似，益生元同樣能調節腸道微生物菌群，并可改善實驗動物的行為和認知功能[37]。健康飲食是對普通人而言最易采取的有效治療措施。相關研究表明，健康飲食可以刺激有益微生物的增殖，提高腸道菌群的多樣性和穩定性，并可改善行為和認知能力[39] 。上述研究成果極大地支持了膳食療法可治療和改善抑郁癥的設想，而服用中藥湯劑療法與益生菌等膳食療法有多種相似之處，因此也極大增強了研究者采用中藥治療抑郁癥相關研究的信心。

1.3 糞便微生物移植（FMT）在抗抑郁癥中的應用

FMT是將健康供體糞便微生物群通過口服或采用灌腸或結腸鏡檢查等方式引入患者的過程，具有悠久的治療疾病的歷史。公元4世紀，中國古代醫藥名著《肘后備急方》中就有“野葛芋毒、山中毒菌欲死者，并飲糞汁一升，即活”的記載[40]。 Lancet雜志刊載的相關論文認為，自2013年起FMT已從一種有趣而鮮為人知的手段逐漸發展成為全球關注的主流治療手段[41]。

研究表明，FMT可以傳播抑郁癥癥狀。例如Zheng P等[42]將抑郁癥患者和健康人群的糞便微生物群分別移植到無菌小鼠體內，結果發現抑郁癥患者糞便受體的無菌小鼠出現了抑郁樣行為，且帶有“抑郁微生物群”的小鼠產生了微生物基因以及宿主代謝產物紊亂的現象。Kelly JR等[43]將抑郁癥患者的糞便移植到使用抗生素雞尾酒處理法消除了腸道微生物群的大鼠中，結果受體大鼠表現出明顯抑郁癥狀（如快感缺失、焦慮樣行為增加和色氨酸代謝紊亂等），與其腸道菌群提供者相似。而Zhang Y等[44]的研究也證實了機體腸道菌群的變化與嚴重的抑郁障礙之間存在關聯：NOD樣受體蛋白3（NLRP3）敲除菌群的移植減輕了慢性不可預知刺激（CUS）誘導的抑郁樣行為且顯著改善了受體小鼠的星形膠質細胞功能障礙。目前，在世界各國藥物監督管理部門的監管指導下，FMT療法已在各國開展臨床試驗，并在腸道疾病和雙相情感障礙領域取得了突破性的進展[45]。這表明，FMT在抑郁癥的臨床治療方面有著巨大的前景，也提示選擇腸道菌群作為抑郁癥治療研究切入點的科學性和合理性。

2 中藥治療抑郁癥的研究進展

2.1 中藥抗抑郁的實驗研究

基于抑郁癥發病機制的主要假說，研究者們設計了多種實驗來探究中藥的抗抑郁作用及其機制，并取得了諸多進展，對抑郁癥的治療具有重要的參考意義。目前，有許多中藥復方已被證明能改善抑郁模型大鼠的行為學指標[46-52]，在此研究前提下，研究者們設計了多方面的藥理實驗對其抗抑郁作用機制進行了探討，筆者摘錄部分并進行歸納總結如下。

2.1.1 單胺類神經遞質 研究發現，疏肝和胃湯、小柴胡湯、逍遙散在改善抑郁模型大鼠行為學指標的同時均能顯著調節神經遞質的含量;疏肝和胃湯能改善抑郁模型大鼠的行為學指標，且能顯著調節NE、DA、5-HT等下丘腦神經遞質的含量[46]。蘇光悅[47]率先對小柴胡湯的抗抑郁作用進行了研究，發現其可顯著改善由利血平誘導的小鼠和大鼠的抑郁癥狀，并能調節其單胺類神經遞質水平。逍遙散對脂多糖誘導的抑郁樣行為具有拮抗作用，抑制炎癥反應的同時還能顯著上調5-HT的水平[48]。此外，吲哚胺2，3過氧化酶（IDO）是犬尿氨酸通路的第一個限速酶，能將底物色氨酸催化成犬尿氨酸，從而競爭性拮抗5-HT的生物合成過程。四逆散為現代治療抑郁癥的基礎方，該方可阻斷炎性因子誘導IDO的激活途徑，使其活性降低、含量減少[49]。

2.1.2 神經中樞系統 與神經中樞系統相關的研究發現，與海馬組織相關以及保護神經元為抑郁癥研究的重點攻克方向之一。例如崔妍等[50]研究發現，酸棗仁和合歡花水提物能保護大鼠海馬神經元。劉檢等[51]研究發現，左歸降糖解郁方能對糖尿病并發抑郁癥模型大鼠腦組織的海馬神經血管單元（NVU）中神經元的損傷具有顯著的保護作用，使大鼠腦組織的海馬NVU神經元細胞內鈣水平顯著降低，自噬標志物自噬相關蛋白1（Beclin-1）、人微管相關蛋白輕鏈3Ⅱ（LC3-Ⅱ）蛋白表達水平降低，同時顯著減少細胞凋亡。蘆曄等[52]探究了化濁解毒疏肝方對慢性應激小鼠的抗抑郁作用，發現該復方能明顯增加腦源性神經營養因子（BDNF）和受體的表達，激活Rac1-cofilin通路，改善神經的可塑性。蘇光悅[47]研究發現，小柴胡湯能激活神經營養因子受體的下游通路并保護神經元功能。

2.1.3 HPA軸 崔妍等[50]發現，酸棗仁和合歡花水提物能降低焦慮性抑郁大鼠的炎癥反應水平并調節HPA軸。又有研究發現，四逆散可降低大鼠血漿中促腎上腺皮質激素、血漿皮質醇及下丘腦中促腎上腺皮質激素釋放激素的含量，使HPA軸正常化[53]。

上述復方如化濁解毒疏肝方、疏肝和胃方、逍遙散、四逆散等均為古人所述的“調和肝脾劑”，具有“疏肝解郁”“養血健脾”“補脾柔肝”等作用，在現代藥理實驗中均可表現出抗抑郁的作用。這也與抑郁癥屬于“郁病”范疇，與“情志不舒”和“氣機郁滯”的中醫理論吻合。

2.2 中藥抗抑郁的臨床研究

中醫認為，“抑郁癥”屬于“郁病”“癲癥”“臟燥”的范疇，其病因、病理機制涉及多個臟腑，是臟腑功能紊亂、痰阻、氣血陰陽運行不暢的一種病癥，故各派醫家都認同抑郁癥的治療應從疏肝健脾、行氣化痰、補益氣血、養心安神等方面入手。在臨床的實際應用中，中醫師按照中醫辨證論治的理念，廣泛采用多個中藥方劑、單味藥以及中西醫聯合用藥等手段治療抑郁癥，取得了較好的效果。

徐春燕[54]選取逍遙散、歸脾湯、血府逐瘀湯等3個經典方劑分別治療抑郁癥常見癥候（肝郁脾虛證、心脾兩虛證、氣滯血瘀證）的患者。結果顯示，3個復方對抑郁癥均具有較好的療效、安全性及依從性，且療效相當;對抑郁狀態及伴發焦慮狀態的改善作用可在2周時起效，對整體功能狀態的改善作用在4周時起效，且療效隨治療時間的延長均逐漸增強。王海明等[55]以《中醫病證診斷療效標準》肝胃不和證辨證標準和美國《精神障礙診斷與統計手冊》作為診斷依據，使用疏肝和胃湯對腫瘤相關抑郁癥患者進行治療。結果顯示，與治療前比較，治療后治療組漢密頓抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD）評分低于對照組（P<0.05），疏肝和胃方可提高腫瘤相關性抑郁患者腦內NE和5-HT的水平，降低IL-6和TNF-α的水平，改善腫瘤患者的抑郁狀態，且未見不良反應。中醫認為，心主神志，肝主疏泄，心肝之間相互影響。而慢性心力衰竭患者多有心肝血瘀，心主血功能失調則肝失疏泄、情志失調。龔炳等[56]使用加味四逆散治療慢性心力衰竭合并抑郁癥，發現其能顯著改善患者的肝郁脾虛癥候，緩解抑郁癥狀，保護心功能，且無不良反應。在臨床上，中藥復方與抗抑郁西藥聯合用藥的中西醫結合療法也取得了較好成效。卒中后抑郁屬于“中風”“郁證”范疇，與肝氣郁結、腦神失養有關。患者卒中后肝腎虧虛、血脈瘀阻，從而情志異常，思維、記憶等方面功能受損。根據中醫辨證思想，楊惠杰等[57]采用解郁丸聯合帕羅西汀進行治療，結果顯示，聯合治療組的總有效率（93.33%）優于帕羅西汀組（82.22%），優勢明顯。柴胡疏肝散則是疏肝理氣的經典代表方，張凝遠[58]使用柴胡疏肝散聯合氟哌噻噸美利曲辛治療腦卒中后抑郁，結果顯示，聯合用藥的療效比單獨使用氟哌噻噸美利曲辛更好。

目前，中藥在臨床上治療抑郁癥仍以輔助為主，通常與經典抗抑郁藥如氟西汀、帕羅西汀等聯合用藥。中醫辨證分型結合西藥治療可取得良好的效果，且不良反應較輕。然而，治療抑郁癥的復方選擇對醫師的個人經驗依賴性較強，以及治療抑郁癥等精神類疾病的機制不明確性也是中藥抗抑郁臨床推廣及使用受阻的重要原因之一。

3 腸道菌群與中藥抗抑郁的相關性

口服中藥后，機體會產生4種與腸道菌群相關的變化：（1）中藥調節腸道菌群的組成;（2）中藥調節腸道菌群的代謝;（3）受腸道菌群調節的腦腸肽以及單胺類神經遞質等物質的分泌會受到中藥影響;（4）腸道菌群轉化中藥化合物。

中藥可通過調整腸道菌群，改變短鏈脂肪酸以及神經遞質的分泌等途徑來改善抑郁模型大鼠的抑郁行為。研究腸道菌群與動物機體的相互作用一般步驟包括樣本DNA提取、文庫構建、高通量轉化以及生物信息學分析，然后是致病菌或關鍵菌的分離培養。使用實時定量-聚合酶鏈反應（RT-PCR）技術及高通量測序技術獲得生物學信息是目前中藥對腸道菌群影響研究的重要部分。例如劉偉等[59]對逍遙散干預慢性不可預見性溫和應激（CUMS）模型大鼠盲腸菌群進行了研究，通過分析腸道細菌基因間保守重復序列-聚合酶鏈反應（ERIC-PCR）指紋圖譜發現，與正常對照組比較，模型組大鼠的ERIC-PCR指紋圖譜發生了顯著改變，給藥組大鼠較模型組顯著恢復。劉佳琳[60]采用Illumina Miseq高通量測序法對大鼠盲腸內容物菌群16S rRNA的V3～V4高變區進行測序，采用β多樣性分析后顯示，梔子豉湯提取物可改善CUMS所致的菌群差異，能提高產短鏈脂肪酸的細菌和抗炎菌等有益菌的水平，降低致炎菌和影響色氨酸代謝菌的水平。Zhu HZ等[61]采用Illumina Miseq高通量測序平臺對慢性束縛應激（CRS）模型大鼠的擴增產物進行測序，結果顯示，逍遙散能通過調節腸道菌群改善CRS模型大鼠的抑郁行為。楊絮等[62]研究發現，三生合歡飲具有抗抑郁作用且能調節抑郁模型大鼠的腸道菌群，并調節大鼠ERIC-PCR指紋圖譜以及腦內DA遞質的含量。 Li Y等[63]研究發現，肉蓯蓉能顯著改善CUS模型大鼠的抑郁行為，提高大鼠腦海馬組織和結腸中單胺類神經遞質和神經營養因子的水平，同時還可調節大鼠腸道菌群的豐度及短鏈脂肪酸的水平，恢復腸道菌群的穩態。上述研究都提示腸道菌群極有可能是中藥治療抑郁癥的新靶點。

4 結論

目前，腸道菌群已逐漸成為抗抑郁癥等精神疾病的研究熱點，越來越多的研究證明腸道菌群可對中樞神經系統功能的多個方面產生影響，FMT也逐漸成為主流的治療手段;但FMT療法易引入耐藥菌致死的風險以及糞便來源難尋且供不應求的缺點，仍然是目前無法克服的難題[64]。中醫對抑郁癥的認識和治療起源較早，醫藥典籍中雖然沒有抑郁癥的直接描述，但是有關其癥狀、病理機制和治療并發癥的記載卻十分詳實和豐富;中藥治療抑郁癥效果良好，且不良反應小，其中以柴胡為代表的復方已被廣泛應用于抑郁癥的臨床治療[65]。

目前，中藥和腸道菌群及二者結合在抗抑郁治療領域的相關研究取得了一定的進展，但也存在一系列待解決的問題。例如在抗抑郁癥的臨床和動物研究中，中藥通過何種途徑調節腸道菌群的紊亂狀態？哪些有益菌和致病菌可能是抑郁癥治療的特定相關菌種？因此，筆者以腸道菌群為切入點，并以“腸道菌群-腸-腦軸”假說作為研究基石，從腸道菌群、中樞神經系統、交感及副交感神經、腸神經系統、神經內分泌以及神經免疫分泌等多個途徑來探究中藥抗抑郁癥的藥理機制，以期探討有關中藥抗抑郁癥療效的機制、信號通路、物質基礎等方面的問題，促進中藥的現代化進程[66]。同時，建議研究者進一步開展體外實驗研究，把合適的中藥開發為如益生元類的產品，在抑郁癥的治療領域輔助或替代FMT療法，最終達到重建腸道微生態的目的，從而彌補FMT療法中的不穩定風險因素。

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