胃息肉發病相關因素研究進展

柏鴿，周喜漢，于瑩瑩，周昌衡，彭月，黎明吉

1右江民族醫學院研究生學院，廣西百色 533000；2右江民族醫學院附屬醫院

胃息肉(GP)是指起源于胃上皮層的病變[1]，可發生于胃底、胃體、胃竇、賁門、幽門等部位，其中以胃竇部較為常見，該病發病率較高，臨床表現多無明顯特異性。隨著內鏡技術的不斷發展及應用，GP的診斷并不困難。胃鏡檢查聯合組織病理學檢查是診斷GP的“金標準”。目前，GP的分型暫無統一的標準，根據組織病理學特點可將GP分為增生性息肉(HPs)、腺瘤性息肉(APs)、胃底腺息肉(FGP)、炎性息肉(IP)及錯構瘤性息肉[2,3]。GP的發病率為1.2%～5%[4]，老年人是胃息肉的高發人群[5]，但近年來胃息肉的發病年齡逐漸趨于年輕化。GP被認為是繼慢性萎縮性胃炎病史后的第二個已知胃癌的病因[6]，嚴重威脅人們的身心健康。研究[7]發現，遺傳因素、生活習慣因素和伴隨疾病與GP的發生有一定的相關性。除此之外，感染幽門螺旋桿菌(Hp)、長時間服用質子泵抑制劑(PPI)、胃蛋白酶原、血清胃泌素17水平、性別及年齡等也可能與胃息肉的形成有關，現將相關研究進展情況綜述如下。

1 遺傳因素

GP的發生與基因遺傳因素有一定關聯，遺傳信息從一代細胞傳遞到下一代和從一個個體傳遞到后代中儲存并傳遞。目前，影響GP的基因尚不明確。文獻[8]報道，正常胃黏膜、炎性息肉、增生性息肉、腺瘤性息肉、胃腺癌組織腫瘤抑制基因(PTEN)編碼產物蛋白陽性率分別為100%、98.3%、91.6%、78.3%、63.3%，腺瘤性息肉PTEN編碼產物蛋白的陽性表達率是胃腺癌表達率的1.24倍。PTEN基因編碼產物表達機制可能與細胞的生長、侵襲能力抑制及細胞凋亡等因素有關，但具體機制尚不明確。隨著腫瘤惡化程度加重，PTEN蛋白陽性率呈進行性下降，因此可以通過PTEN編碼產物定期回訪追蹤GP的惡變程度。李士坤等[9]，通過研究分析不同病理類型GP組織，發現存在COX-2蛋白表達，且不同病理類型陽性表達率不同，腺瘤性息肉為63.6%、增生性息肉為29.8%、炎性息肉為38.5%，由上可知腺瘤性息肉陽性表達率最高，可能與腺瘤性息肉的惡性傾向有關。通過研究發現，GP發生可能與多種基因有關。有學者發現，APC基因的1B啟動子中的點突變是GP病的常見原因，進一步檢測APC基因的啟動子1B中的一個突變且發現有大量胃腺瘤性息肉，即使在年輕時患者GP癌變的風險也很高[10]。研究[11]發現，胃底腺息肉與增生性息肉中Foxa2表達明顯高于在正常黏膜中，其在腺瘤性息肉和胃癌組織中表達水平呈現逐漸增加的趨勢。Foxa2的表達與GP的惡變潛能有關，可與GP的惡變程度呈正相關。相關研究[12]發現，GP的惡變與抑癌基因Ki67和p16等也有關聯。決定GP的基因在目前的研究中尚未明確，還需要更多的臨床研究進一步證實。

2 HP感染

大量研究表明，GP的發生與幽門螺桿菌(Hp)感染具有一定的相關性。Hp是一種微需氧菌，對生長條件營養要求較高。Hp可以產生大量的尿素酶，對酸性環境有較強的耐受性。國際癌癥研究機構已經將HP認定為Ⅰ類致癌物。研究表明，HP感染與胃癌的關系十分密切，它可以通過細菌因素、宿主因素及環境因素之間復雜的作用機制對胃黏膜產生致癌影響。幽門螺桿菌可以激活多種信號通路，也可以與炎性細胞因子一起誘導環氧化酶-2(COX-2)的表達。HP也可以誘導間充質細胞中的COX-2表達，其可能在人增生性息肉腫瘤發生中產生重要影響[13]。在炎癥調節的同時影響幾種與腫瘤相關的信使RNA或蛋白質產生miRNA的表達，通過慢性炎癥引起病變進而影響參與細胞功能的多種途徑，從而加速胃癌的發生發展[14]。

Hp感染可以間接性影響GP的發生，當幽門螺桿菌感染后會產生多種促炎細胞因子，同時調節正常T細胞的活化、表達及分泌。人體在合并Hp感染后會形成慢性胃炎，進而逐漸過渡到GP[15]。在多種途徑共同作用下，HP可以導致胃上皮細胞出現炎癥反應，使胃黏膜損傷程度達到致病水平。在胃內不同部位，HP感染率不同，胃竇息肉HP感染率為46.2%，其顯著高于慢性胃炎(26.4%)，我們可以認為胃竇息肉與HP感染之間的關系可能更為密切[16]，以上可能可以證明胃竇部息肉是最常見GP的原因。不同病理類型GP在根除HP中治愈率不同，其中增生性息肉相關的幽門螺桿菌感染的治愈率超過40%時可以完全消退[17]，但具體機制尚未闡明。

3 PPI

PPI是有效的胃酸分泌阻滯劑，廣泛用于治療胃酸相關分泌性疾病，既往認為PPI有效又安全，但長期使用出現不良反應的案例越來越多。胡曉華等[18]發現，PPI在臨床中長期應用增加了GP發生的風險。有研究將PPI引入全國市場之前和之后觀察到的病例分析表明，引入PPI前最常見的是增生性息肉，隨著時間的推進(≥12個月)增生性息肉患病率逐漸下降，而胃底腺息肉的患病率持續增加[19]。同時，胃底腺息肉的發病率隨著PPI給藥劑量及持續時間的增加而增加，但機理尚未明確。Camilo等[20]將PPI使用者和非使用者(對照組)的內鏡檢查進行研究，在長時間使用PPI組中檢查出黏膜下的病變且證實為胃底腺息肉，可以推測長時間使用PPI可能會引起胃底腺息肉的產生。PPI的長時間使用會使患者胃泌素水平上升、胃酸分泌增多，胃黏膜炎癥反應會增加息肉產生的幾率。部分患者在停止使用一段時間PPI后，GP可自行消退。此后應對PPI制劑的規范化使用及長時間使用PPI制劑所產生的不良反應提高關注。

4 PG

PG是胃分泌的一種消化酶前體，能夠間接反映胃黏膜的形態和功能情況，其靈敏度和特異度相對較高。根據生化性質及免疫原性等可以將PG分成PGⅠ和PGⅡ兩個亞群，其中PGI主要通過胃底黏膜的主細胞分泌，用于評估胃黏膜不同部位的功能；PGII由幽門腺和十二指腸近端黏膜分泌[21]，合成后的PG大部分可以進入胃腔，在酸性胃液作用下活化成胃蛋白酶，只有約1%的PG可進入血液循環，胃液和血液中PG水平與活組織病理變化結果大致相同，血清PG的水平可以反映其分泌水平的不同情況[22]。血清PG與胃黏膜的分泌功能關系密切，它可以通過PG的變化反應胃黏膜不同部位的分泌功能。PGⅠ水平明顯下降時則代表胃黏膜分泌能力出現相應的下降。當胃黏膜萎縮時PGⅠ水平會隨之降低，而PGⅡ卻變化不大，從而可得出PGⅠ與PGⅡ的比值(PGR)下降，所以PGⅠ水平降低或低PGR是評判胃黏膜萎縮的可靠依據[23]。GP伴有癌變時，血清PGⅠ及PGⅠ/PGⅡ會出現明顯的降低，其降低水平與胃黏膜萎縮的嚴重程度密切相關。研究[24]結果證實，血清PG與GP存在有明確的相關性。與國外學者Haruma等[25]報道一致。PG對檢測GP及GP癌變具有重要的臨床意義。

5 血清G-17水平

G-17是由胃竇部G細胞產生，能夠分泌特異性蛋白質。G-17對于消化功能的調節及穩定消化功能發揮重要的作用，一方面可以促進胃酸的分泌同時對胃酸起到負反饋的作用，另一方面可以促進胃黏膜細胞的生長，起到改善胃黏膜的營養及供血且幫助黏膜生長。研究[26]顯示，GP組血清G-17水平明顯高于健康人組，其發生的可能原因是胃黏膜在長時間慢性炎癥的不斷刺激下胃黏膜出現過度增生，最后致使GP的形成。同時，胃泌素通過與組胺釋放的腸嗜鉻樣細胞(ECL)上的CCK-B受體結合而刺激酸的產生。G-17的短期增加通過結合分泌的ECL的CCK-B受體，ECL靶細胞釋放組胺使胃酸大量分泌。胃泌素同樣也能誘導ECL細胞增生并調節許多參與細胞外基質重塑的分子的表達，引起相應的胃酸分泌作用[27，28]，加重胃黏膜的炎癥反應，導致GP發生。G-17與GP有不可分割的關系，其也可能參與MAPK信號傳導通路途徑促進腫瘤的生長[29]。GP的發生可因G-17的變化而增加相應的癌變幾率，所以在臨床中密切觀察G-17的變化能夠了解GP發生及癌變的變化趨勢。

6 生活習慣因素

新鮮的水果富含大量的微量元素，可防止DNA的氧化、抑制致癌物質的形成。在許多油炸和焙烤食物中檢驗出丙烯酰胺(Acr)及反式脂肪酸等，長期食用可影響機體的正常代謝。有研究[30]顯示，丙烯酰胺的生殖毒素可出現致癌性。不良的飲食習慣(包括不規律的飲食、迅速進食、進食熱食、吃剩菜和減少水果攝入量)可能是增加GP形成風險的重要因素。健康的生活方式應該對預防GP的發展有積極的影響[31]。通過適當運動，將身體質量指數控制在正常范圍，可能會減少GP的發生。在日常生活中，通過戒煙戒酒、積極的根除Hp及合理的使用PPI，可以減少GP的患病率。臨床上對存在危險因素的人群建議定期行胃鏡檢查，提高GP的檢出率同時積極治療，可降低GP進一步惡變的風險。

7 性別及年齡

GP發病的總體分析表明[32]，不同性別GP的檢出率不同，男性和女性GP的檢出率分別為3.15%和5.93%，女性占主導部分，所以對女性GP患者的檢查及病因需予以重視。大多數學者研究認為，不同GP樣變顯示出有明顯的年齡相關性。有學者將7萬余例GP患者與7萬余例無GP病例進行對照比較發現，年齡是GP發生的危險因素[33]。GP的發生存在性別與年齡的相關性，在易感年齡及性別上需要引起高度重視。

8 其他

GP常伴隨其它疾病，如慢性淺表性胃炎、萎縮性胃炎、胃潰瘍、膽汁反流等，各種致病因子均可使胃黏膜損傷引起相應的疾病，使內環境發生改變。增生性息肉與幽門螺桿菌胃炎和萎縮性自身免疫性胃炎等疾病相關，這些疾病使上皮易于出現慢性炎癥和上皮修復[34]。膽汁反流入胃可導致胃黏膜的炎性反應，大量膽汁可破壞胃內的酸性環境，從而形成GP。還有研究[35]發現，在月經前后的婦女中發現了多個GP的病例，性激素的變化可能與GP的發生、發展有關。

綜上所述，GP的發生發展與多種因素相關聯，遺傳因素中不同基因有不同的基因表達形式，但具體基因影響GP的發生尚未明確，而感染HP可能對GP的形成有一定的加速作用；PPI可能只有在長期不合理使用情況下可促進GP的形成；PG及血清G-17水平的變化可較好的反應出胃黏膜病變及惡變情況；不良的生活習慣無疑是對GP的形成有一定的促進作用；針對高風險年齡段人群、女性及同時伴隨其他疾病的患者需定期篩查及復查，可降低GP的發生率及惡變率。綜上所述，遺傳因素、感染HP、長時間服用PPI、PG、血清G-17水平、生活習慣因素、性別、年齡、伴隨疾病與GP的發生有一定的相關性，因此養成良好的生活習慣、根除HP感染以及合理使用PPI等有助于減少GP的形成。目前，國內外對胃息肉的研究相對較少，GP發生的危險因素尚未完全明確，今后需通過大量的臨床研究數據進一步明確GP發生的危險因素，對GP的發生及惡變有重要的臨床意義。因此，應加強對GP發生的危險因素的重視及關注，提高對高風險患者的強化意識，建議行胃鏡檢查，做到早期發現、早期積極治療對降低GP的發病率及惡變率有重要的臨床意義，同時可以為指導臨床工作提供進一步的理論依據。