祛濕化瘀法治療非酒精性脂肪肝研究進(jìn)展*

何 聰，孔 婧，王慧超，唐義爽，王曉素△

1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院消化科(上海200437)；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)(上海201203)

非酒精性脂肪肝病(Non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)的診斷首先需排除自身免疫性肝病、酒精、病毒性肝炎等確切因素，主要表現(xiàn)為脂質(zhì)因過(guò)量沉積后產(chǎn)生氧化應(yīng)激效應(yīng)，肝細(xì)胞呈現(xiàn)出大量炎性病變、反應(yīng)性纖維化和壞死反饋，以彌漫性、大泡性脂肪變性為特征的常見慢性肝病[1-2]。隨著社會(huì)環(huán)境、生活習(xí)慣和遺傳因素等的改變，該病在亞洲一般人群中的患病率已上升至29.18%[3]，成為全世界公認(rèn)的第一大慢性肝病[4]，被考慮為肝移植最常見的適應(yīng)癥[5]。根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查顯示，年齡、男性、胰島素抵抗、代謝綜合征和肥胖為其最主要的危險(xiǎn)因素[6]。非酒精性脂肪肝雖無(wú)中醫(yī)學(xué)統(tǒng)一病名，但根據(jù)其疾病特征和臨床表現(xiàn)可歸屬于“肥氣”“脅痛”“積聚”“痰痞”等范疇[7-8]。現(xiàn)代研究表明中醫(yī)藥在NAFLD的治療中發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用。祛濕化瘀法作為其重要治法，在臨床應(yīng)用與研究中越來(lái)越受重視，現(xiàn)將近年來(lái)關(guān)于祛濕化瘀法治療非酒精性脂肪肝的理論基礎(chǔ)、常見制方、臨床應(yīng)用和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)機(jī)理等綜述如下。

1 祛濕化瘀法的理論基礎(chǔ)

1.1 古代醫(yī)家的認(rèn)識(shí) 我國(guó)古代醫(yī)家對(duì)非酒精性脂肪肝的病因病機(jī)、臨床表現(xiàn)等已有一定認(rèn)識(shí)，如《難經(jīng)》中云：“肝之積，名曰肥氣”,意為體內(nèi)肥脂之氣過(guò)多地蓄積于肝臟,致使肝絡(luò)瘀滯不通，肝體失于柔潤(rùn)，肝用疏泄失職而生此病；NAFLD患者通常并無(wú)明顯不適，部分可表現(xiàn)為肝區(qū)隱痛、右上腹憋脹、乏力等，這與《脈經(jīng)》中：“診得肝積，脈弦而細(xì)，兩脅下痛，邪走心下，足脛寒，脅痛引小腹”描述的肝積之象頗為相似[9]。

1.2 近代醫(yī)家的認(rèn)識(shí) 萬(wàn)斌等[10]通過(guò)研究分析發(fā)現(xiàn)，非酒精性脂肪肝的病因主要由于脾胃，飲食失節(jié)、勞逸失度，以肝疏泄失職、脾運(yùn)化失司、腎氣化不及為病機(jī)演變途徑，核心作用機(jī)理可歸結(jié)為濕熱痰瘀互結(jié)于肝。周繼友教授[11]謹(jǐn)守非酒精性脂肪肝痰濕內(nèi)蘊(yùn)，久蘊(yùn)生熱，脂濁停蓄，肝絡(luò)被瘀的病機(jī)，認(rèn)為生理、病理與病位密切相關(guān)，痰與瘀為最關(guān)鍵的病理產(chǎn)物。胡義揚(yáng)教授[12]通過(guò)臨診發(fā)現(xiàn)NAFLD患者多為肥胖之體，因肥人多生痰濕，痰濕內(nèi)蘊(yùn)，郁久化熱，易形成濕熱之象；肝若失于疏泄，肝血易瘀滯肝絡(luò)；腎若精氣虧損,痰濁不易蒸化；同時(shí)與痰、瘀、濕、積等病機(jī)因素影響有關(guān)。謝兆豐名老中醫(yī)認(rèn)為非酒精性脂肪肝的治療應(yīng)強(qiáng)調(diào)“從痰氣瘀論治難、急癥，扶正重在健脾益腎”[13]的原則，給予健脾、理氣、化痰、祛瘀之法，使脾旺氣順痰消瘀散。袁成業(yè)等[14]將其病機(jī)總結(jié)為肝脾腎三臟調(diào)節(jié)職能失司，郁氣、痰濁、瘀血相互交織，壅塞肝絡(luò)而致疾。

結(jié)合上述古今醫(yī)家的認(rèn)識(shí)，痰濕瘀結(jié)，肝脈絡(luò)滯塞核心理論的提出為臨床辨證施治提供了重要依據(jù)。該病早期多系肝脾功能不和，疏運(yùn)失職，氣血痰濕運(yùn)行失常，后期累及于腎，氣化不健，致使人體水液輸布失常，聚濕化痰，蘊(yùn)久化熱，因痰生瘀，痰與瘀相互摶結(jié)壅塞肝絡(luò)而發(fā)病。濕、痰、熱、瘀四者既各有側(cè)重，又常相互錯(cuò)雜生病。

2 祛濕化瘀法的常見制方

因濕、痰、瘀為非酒精性脂肪肝主要的病理基礎(chǔ)，濕聚成痰，痰瘀互搏，肝之脈絡(luò)瘀阻而成此疾，故以祛濕化瘀為治療NAFLD的根本大法，依法制方，臨床療效方可顯著。馬萬(wàn)千老中醫(yī)根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)，謹(jǐn)守祛濕化瘀法，自擬化痰祛瘀方治療NAFLD[15]。方中茵陳清濕熱，利肝膽為君，丹參、牡丹皮、赤芍、當(dāng)歸活血化瘀，祛肝絡(luò)之瘀阻為臣，山楂消食化滯、大黃瀉下攻積引濕熱從大便而去、陳皮、半夏、柴胡疏肝行氣化痰以消已生之痰濕，茯苓、白術(shù)化痰健脾以絕未生之痰源共為佐，甘草中和藥性為使。

祛濕化瘀方是以祛濕化瘀治法為基礎(chǔ)擬定的臨床行之有效治療NAFLD的常見中醫(yī)方劑，其藥味組成包括茵陳、虎杖、田基黃、姜黃、生山梔5味中藥，具有清濕熱、化瘀結(jié)之效[16]。方中茵陳、梔子配伍取自張仲景《傷寒論》中的茵陳蒿湯，茵陳清利濕熱、退黃利膽，梔子清熱涼血、利濕瀉火，兩藥苦泄下降、通利三焦、善清濕熱；因痰濕瘀血伴隨整個(gè)疾病病理過(guò)程，故用虎杖、田基黃活血散瘀、利濕清熱，化肝經(jīng)之血瘀；姜黃行血行氣，氣為血之帥，氣行則血行，使瘀脂更易化散。

3 祛濕化瘀法的臨床應(yīng)用

法為方之基，方為法之現(xiàn)，祛濕化瘀法切合NAFLD痰瘀互結(jié)的基本病機(jī)，以此法為基結(jié)合臟腑、證候辨證加減所創(chuàng)制的中藥方劑，符合臨證治療所需，對(duì)于患者證候、生化水平、影像學(xué)形態(tài)等指標(biāo)的改善具有明顯成效，故以祛濕化瘀法為治則的中藥方劑在NAFLD的診療中值得推廣。李紅山等[17]分清病期，針對(duì)臟腑病機(jī)，合理辨證用祛濕化瘀之理，采用經(jīng)典方劑祛濕化瘀方對(duì)比西藥多烯磷脂酰膽堿膠囊治療了164例病期為痰瘀互結(jié)的非酒精性脂肪肝患者，結(jié)果顯示中藥組中醫(yī)證候改善率86.11%大于西藥對(duì)照組的57.53%(P<0.01)，在肝功能、血脂、B超下肝臟形態(tài)等方面的改善不容忽視，表明祛濕化瘀方對(duì)該病期患者療效較為滿意，可用于臨床推廣應(yīng)用。劉秀林等[18]認(rèn)為痰、瘀為引起非酒精性脂肪肝一系列病理變化的基礎(chǔ)因素，以祛邪為原則，利濕化濁、行血祛瘀并舉，聚焦臨床實(shí)踐，辨證化裁，自擬以(荷葉、枸杞、丹參、草決明、陳皮、澤瀉、柴胡、生山楂、連翹、葛根)為組方的柴荷化痰活血方；研究發(fā)現(xiàn)，該方治療后患者各項(xiàng)指標(biāo)大為改善，總有效率明顯提升，較單藥水飛薊賓葡甲胺片對(duì)照組升高14%(P<0.05)，提示該方臨床應(yīng)用療效較好。口服活血行氣、利濕清熱相關(guān)的藥物組合(白術(shù)、梔子、郁金、大黃、決明子、柴胡、茵陳、青皮、黃芩、丹參、桃仁、生山楂、蒼術(shù)、枳殼、五味子、香附等)協(xié)同保肝藥多烯磷脂酰膽堿膠囊中西醫(yī)結(jié)合治療非酒精性脂肪肝，在掌握臨證辨證常規(guī)的同時(shí)，靈活辨病施治，既能有效改善肝功能、血脂，降低脂肪細(xì)胞因子瘦素水平，升高保護(hù)性超氧化物歧化酶等指標(biāo)，又可使臨床療效總有效率顯著提高[19]。劉旭東等[20]以祛濕活血法為基礎(chǔ)，以虎杖、酒大黃、柴胡、干荷葉、丹參、絞股藍(lán)、茵陳為底方，據(jù)證加減，發(fā)現(xiàn)其可明顯降脂保肝，改善肝臟B超形態(tài)，減輕脂質(zhì)沉積，表明祛濕活血的中藥對(duì)于NAFLD的治療效果較好。

以上臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，以祛濕化瘀法為治療大法的經(jīng)臨床驗(yàn)證的中藥方劑對(duì)于非酒精性脂肪肝濕熱蘊(yùn)結(jié)證和痰瘀互結(jié)證兩型的治療明顯有效，能較大程度改善患者不適證候，起到保肝降酶、調(diào)節(jié)血脂，緩解影像學(xué)下肝臟形態(tài)異常，延緩非酒精性脂肪肝進(jìn)程的作用。

4 祛濕化瘀法的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)機(jī)制

祛濕化瘀法對(duì)于非酒精性脂肪肝濕熱蘊(yùn)結(jié)型、痰瘀互結(jié)型兩者有著確切的臨床療效。相關(guān)機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，其通過(guò)調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝水平、腸道菌群分布、基因表達(dá)、代謝組學(xué)、腸黏膜屏障等多種途徑發(fā)揮清濕熱、祛痰濕、化瘀結(jié)的作用，現(xiàn)將近年來(lái)研究總結(jié)為以下幾點(diǎn)。

4.1 脂質(zhì)代謝的調(diào)節(jié) 胰島素抵抗(Insulin resistance，IR)造成肝臟內(nèi)脂質(zhì)過(guò)量堆積[21]，脂質(zhì)代謝異常引起一系列繼發(fā)損害反應(yīng)從而引起NAFLD，甚至可繼續(xù)惡化為非酒精性脂肪肝肝炎、肝纖維化、肝硬化[22]。延華等[23]通過(guò)分析發(fā)現(xiàn)血漿同型半胱氨酸(Homocysteine，HCY)可誘導(dǎo)IR的產(chǎn)生，從脂質(zhì)代謝途徑形成NAFLD。茍小軍等[24]運(yùn)用祛濕化瘀方作為治療方劑，實(shí)驗(yàn)觀察了NAFLD模型大鼠的血清游離脂肪酸譜發(fā)現(xiàn)：祛濕化瘀方能明顯降低飽和脂肪酸含量并升高不飽和脂肪酸含量，改善大鼠肝脂變的程度，從脂質(zhì)代謝層面概括了該方抗非酒精性脂肪肝的作用原理。張良登[25]通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)清熱祛濕化瘀法方劑四合湯可通過(guò)提高脂聯(lián)素(Adiponection，APN)、大鼠抵抗素、脂聯(lián)素受體AdipoR1 mRNA、AdipoR2 mRNA，大鼠內(nèi)脂素、大鼠瘦素(Leptin，LEP)的表達(dá)，降低白細(xì)胞介素(Interleukin，IL-6)、腫瘤壞死因子(Tumor necrosis fuctor-α，TNF-α)的表達(dá)，從多靶位調(diào)控脂肪因子達(dá)到脂質(zhì)代謝平衡來(lái)治療非酒精性脂肪肝的作用。

4.2 腸道菌群的調(diào)節(jié) 腸道微生態(tài)平衡對(duì)于人體代謝和健康地維持起著關(guān)鍵作用。當(dāng)腸道菌群多樣性和穩(wěn)定性遭到破壞，菌群功能失調(diào)、微生態(tài)環(huán)境紊亂嚴(yán)重影響肝臟正常功能[26]。維護(hù)腸道菌群微生態(tài)平衡穩(wěn)態(tài)將是中醫(yī)藥治療非酒精性脂肪肝未來(lái)新的研究方向[27]。田華捷等[28]在研究腸道菌群與非酒精性脂肪肝病變過(guò)程之間的關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)：腸道菌群紊亂引起的腸源性內(nèi)毒素血癥、短鏈脂肪酸功能異常、膽汁酸代謝和法尼醇X受體/G蛋白膽汁酸偶聯(lián)受體5(FXR/TGR5)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)失常、內(nèi)源性乙醇的產(chǎn)生增加可能是其作用靶點(diǎn)，并提出祛濕化瘀方可有助于穩(wěn)定腸道菌群動(dòng)態(tài)平衡。

4.3 基因表達(dá)的調(diào)控 肝臟基因表達(dá)的變化可以直觀地反映肝臟脂肪含量、炎癥和損傷的改變。有研究者發(fā)現(xiàn)祛濕化瘀方能增加抗氧化物谷胱甘肽生成所需基因的表達(dá)，而減少脂質(zhì)合成所需基因表達(dá)，從而提高了肝臟抗氧化能力，降低了血清甘油三酯合成，這可能是非酒精性脂肪肝癥狀得以控制，受益于該方的理論基礎(chǔ)。

4.4 代謝組學(xué)的調(diào)節(jié) 代謝組學(xué)是人體生物系統(tǒng)對(duì)疾病多參數(shù)多種類病理生理刺激或遺傳修飾產(chǎn)生反應(yīng)的定量測(cè)量，是研究非酒精性脂肪肝的新領(lǐng)域。氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用模式識(shí)別技術(shù)為常用方法，有學(xué)者用其探究了祛濕化瘀湯通過(guò)尿代謝組學(xué)通路作用于非酒精性脂肪肝的機(jī)理，發(fā)現(xiàn)其可通過(guò)調(diào)節(jié)苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸生物合成、糾正苯丙氨酸和色氨酸的代謝紊亂來(lái)改善非酒精性脂肪肝。

4.5 腸黏膜屏障的保護(hù) 腸黏膜屏障功能一旦遭到破壞，可導(dǎo)致脂多糖(Lipopolysaccharide，LPS)等產(chǎn)物異常轉(zhuǎn)運(yùn)，這被認(rèn)為是非酒精性脂肪肝生成的重要原因，祛濕化瘀方可下調(diào)絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)活性，增強(qiáng)結(jié)腸緊密連接度，保護(hù)腸黏膜，抑制脂多糖LPS腸漏。海亞美等[29]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)祛濕化瘀方能提升結(jié)腸組織緊密連接mRNA的表達(dá)，改善結(jié)腸超微結(jié)構(gòu)，防止肝組織病變繼續(xù)惡化，恢復(fù)血液生化水平，表明該方治療NAFLD與其保護(hù)腸黏膜屏障有關(guān)。

綜上，祛濕化瘀法在NAFLD治療的客觀化研究成果較為顯著，研究靶點(diǎn)涉及范圍較廣，從不同微觀角度證實(shí)了祛濕化瘀法作用通路的有效性，為臨床實(shí)踐應(yīng)用提供了可靠客觀的科學(xué)理論依據(jù)。

5 問(wèn)題與展望

在非酒精性脂肪肝發(fā)病率越來(lái)越高的今天，中醫(yī)藥發(fā)揮著其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。濕濁、痰熱、瘀血三者作為NAFLD最主要的病理產(chǎn)物相互搏結(jié)，易于形成濕熱痰瘀互結(jié)之象，而祛濕化瘀法正是臨床常用的針對(duì)這兩型非酒精性脂肪肝的治療措施，并且已在應(yīng)用中取得一定療效。相較于西醫(yī)藥物治療，祛濕化瘀法理義精深，切合實(shí)用，可以更好地改善患者的臨床證候、調(diào)節(jié)肝功能血脂等指標(biāo)水平、延緩病情進(jìn)展、提高臨床有效率。但目前仍存在一些不足，例如臨床療效觀察的樣本量較少，隨機(jī)化不夠標(biāo)準(zhǔn)、觀察時(shí)限不夠長(zhǎng)；作用靶點(diǎn)和機(jī)制的探究不夠深入；祛濕化瘀法相關(guān)方劑的安全性還有待進(jìn)一步研究考證。

開展大樣本多中心的臨床實(shí)驗(yàn)研究驗(yàn)證祛濕化瘀法治療非酒精性脂肪肝的安全性和有效性仍是今后需要進(jìn)一步努力的方向，同時(shí)還需進(jìn)行更深入地作用機(jī)制基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究，以明確NAFLD的作用靶點(diǎn)，為祛濕化瘀法治療該病提供更高質(zhì)量的科學(xué)證據(jù)。