LISA技術在新生兒呼吸窘迫綜合征中的應用進展

蔣海燕，何海英，劉利軍

(包頭醫學院附屬包鋼三院臨床醫學院 新生兒科，內蒙古 包頭)

0 引言

新生兒呼吸窘迫綜合征(NRDS)是因肺表面活性物質(pulmonary surfactant，PS)缺乏所致生后不久出現呼吸窘迫并呈現進行性加重為特征的臨床綜合征。NRDS多見于早產兒，發病率與胎齡成反比，其防治總目標是提高存活率，降低不良并發癥。據世界衛生組織(WHO)報告，全球每年約出生1500多萬早產兒，中國早產兒數量位居世界第二，約120萬左右，發生率達8.3%，美國早產兒發生率為10-12%；早產是影響新生兒發病率與死亡率最重要的因素，故每年11月17日被WHO定為“世界早產日”[1]。隨著醫療科技發展，新生兒專業不斷成熟，目前國內極早早產兒與超低出生體重兒存活率提升，我國二孩政策實施后新生兒出生率明顯提高，早產兒發生率隨之上升[2]。其并發癥如氣胸(Pneumothorax)、早產兒支氣管肺發育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)、腦室內出血(intraventricular hemorrhage，IVH)、腦室周圍白質 軟 化 (periventricularleucumalacia，PVL)、早 產 兒 視 網 膜病(retinopathy of prematurity，ROP)等亦有所增加，嚴重影響早產兒生存質量，如何降低并發癥發生率引起國內外專家學者重視。PS和呼吸支持是救治NRDS主要手段，PS給藥方式及肺保護性通氣策略是防治BPD的熱點話題。近年來開展的低侵入性肺表面活性物質治療(less invasive surfactant administration，LISA)或微創肺表面活性物質治療(minimally invasive surfactant therapy，MIST)技術，即應用喉鏡暴露聲門，采用較細導管(胃管或16G靜脈置管)代替氣管插管，經口用彎鉗夾持導管插入預期深度后膠布固定，給予PS，在持續氣道正壓通氣(continuous positive airway pressure，CPAP)狀態下，由新生兒自主呼吸運動吸入PS，注藥結束拔出導管并繼續CPAP通氣[3]，為新的給藥方式。有報道研究LISA技術或MIST技術在理論上可降低PS氣管插管常規給藥途徑的潛在并發癥及遠期不良預后[4]。現就LISA技術應用現狀進行綜述。

1 PS給藥方式演變

1.1 氣管插管給藥機械通氣(傳統給藥方式)

自1990年以來，PS與機械通氣廣泛用于NRDS治療中，尤其對胎齡＜28w和(或)出生體重＜1000g早產兒，推薦出生時或出生后不久行氣管插管機械通氣和預防性使用PS成為首選治療措施[5-6]。應用PS需氣管插管，氣管插管技術可能會有不同程度粘膜、聲帶、喉頭甚至縱膈氣腫等損傷[7]。2017年歐洲數據顯示NRDS發病率在胎齡28w早產兒中為80%，胎齡24w則為90%，55%VLBW接受PS治療，然而BPD發生率由顯著上升趨勢。故此類患兒呼吸策略更傾向于對肺損傷較小的通氣模式，而無創通氣模式凸顯出較大優勢。國際上對早產兒無創呼吸支持療效及安全性進行研究，認為早產兒生后立即使用經鼻CPAP效果更好，有效降低機械通氣所致肺損傷，該方法相對簡便且容易操作，能作為氣管插管機械通氣預防性使用PS或早期PS治療的替代通氣模式，可減少BPD、IVH、PVL、NEC及ROP發生率和死亡率[8-12]。因此基于該理論及預后INSURE技術應勢而生。

1.2 INSURE技術

INSURE技術：氣管插管(intubation)-肺表面活性物質(surfactant)-拔管(extubation)-經鼻持續氣道正壓(NCPAP)是近些年來治療NRDS的一種無創通氣策略，可有效改善NRDS患兒呼吸功能[13]。該項技術將PS與NCPAP聯合、促進呼吸周期氣體交換、提高肺換氣及氧合、促進PS產生、CPAP利于PS進入肺泡、增加PS利用度、改善肺的順應，進而改善呼吸功能[14]。INSURE技術可減少機械通氣使用率及相關并發癥，機械通氣在NRDS治療中能有效降低圍產期死亡率[15]，但易導致肺部感染、氣漏綜合征、慢性肺部疾病等并發癥。一項Meta分析顯示，早期應用INSURE技術可顯著減少感染與氣漏的發生率，從而降低IVH與NEC的發生率[16]。另一項研究表明INSURE技術可降低促炎因子SF、TNF-α，增強抗炎因子IL-10的抗炎能力，減輕炎癥反應，利于疾病恢復[17]。應用INSURE技術時復蘇囊加壓給氧注入PS，手動不能精確控制壓力，對早產兒可能造成肺損傷。張馨丹等研究對常規INSUER技術改良，應用T-piece進行加壓給氧注藥，方法簡便易行且可有效控制壓力，減輕肺壓力性損傷，增加氧合，降低藥物反流及IVH發生率[18]。

但仍有部分患兒因INSURE技術失敗需再次氣管插管機械通氣，氣管插管引起氣道損傷，同時機械通氣加重未成熟肺組織的損傷，從而增加BPD、IVH、NEC等風險，影響發育結局[19]。該技術僅因PS預防性治療而進行氣管插管，其對粘膜、喉頭、主支氣管及未成熟肺組織的損傷不容小覷，故探索和選擇對新生兒損傷小、給藥方法確切的治療手段成為研究熱點[20]。基于以上情況，近年來又有報道認為應用LISA技術在CPAP下給予PS，即解決了氣管插管的損傷，又降低了機械通氣的并發癥，還能收到較好的臨床預后[21]，并推廣應用。

2 LISA技術發展歷程

隨著NRDS治療指南逐版更新，隨訪預后降低并發癥從而提出肺保護策略，因預防性應用PS而氣管插管受到質疑，故LISA技術逐步得到認可。此方法最早在1992年Verder等用細導管給應用CPAP治療的早期RDS早產兒應用PS；2007年德國科隆(Cologne)Kribs等在英文雜志上報道了這種LISA給藥法，采用胃管代替氣管插管，在喉鏡暴露下，借助Magill鉗將胃管插入氣管應用PS[22]。2011年澳大利的皇家霍巴(Hobart)醫院Dargavile等首先報道MIST方法，采用16G靜脈留置套管，事先作好插入深度標記，操作時暫停NCPAP，用喉鏡暴露聲門后直接將導管插至目標深度，單次或多次注入PS后，迅速拔出導管，繼續CPAP支持[3]。2011年起歐洲部分地區逐漸利用微創技術應用PS。2016年歐洲RDS指南指出“使用PS后，患兒通常可立刻拔管改為CPAP或NIPPV，需要對每個患兒的耐受情況進行評估。如果所在監護室有足夠的經驗，可考慮將LISA作為INSURE的替代方法[20]。”相比傳統的氣管插管給藥方式，LISA技術具有操作簡單、置管時間短、過程創傷小、給藥快速等優點，被臨床醫師接受并推廣使用。2019年歐洲RDS指南提出“臨床醫生如果有LISA技術使用經驗，對于有自主呼吸并接受CPAP治療的早產兒優先選用LISA方法給予PS[23-24]。”將LISA技術編入指南并優先選用，為臨床治療提供新思路及新方法，更加重視早產兒遠期預后及生存質量。

3 LISA技術原則與安全性

LISA技術給藥目的是盡可能減少傳統氣管插管所致的損傷，并非為了提高PS治療效果[25]。LISA技術需要借助彎鉗夾持導管插入聲門下進入氣道，故會因使用彎鉗不熟練而感到困難，目前已研發出無需借助彎鉗的半剛性的導管[26]，在臨床工作中給藥更易操作，治療更精準。

有研究報道LISA技術安全性：短期總體安全性良好，操作中不良反應包括：嗆咳、呼吸道梗阻、PS返流(21%)、心率或血氧飽和度下降(12%)、第1次操作失敗(18%)；遠期安全性：使用LISA技術人群殘疾率較低，CA36周貝利量表得分較高[27]。在早產羊羔的呼吸支持模型中，發現LISA組的氧合作用可明顯得到改善[28]。有學者將LISA方法與較為成熟的INSURE策略相比發現，LISA方法的早產兒在持續CPAP給藥時心率及血氧飽和度波動等并發癥更少，且安全、高效，亦可降低INSURE技術帶來的相應并發癥[21]。

4 LISA技術循證醫學評價

LISA技術治療NRDS的研究報道較多，諸如澳大利亞一項單中心LISA技術研究顯示：與佛蒙特州牛津新生兒協作網(VONN)提供的BPD發生率46.4%相對比，該中心BPD發生率為20.4%，LISA技術有效降低BPD發生(P＜0.05)[29]。2015年德國新生兒協作網(GNN)研究表明：BPD發生率LISA組為12%[30]，較2013年澳大利亞報道BPD發生率20.4%及歐洲VLBW嬰兒慢性肺疾病/BPD發生率18%均明顯下降。我國徐芬[31]等系統評價LISA治療NRDS的有效性，結果顯示，LISA技術可明顯減少BPD的發生率和需要機械通氣的比例；這與2016德國新生兒協作網大型隊列研究[32]顯示的LISA方法可減少機械通氣、降低BPD發生率研究結論一致。Aldana-Aguirre等對2015年的6篇RCT研究進行Meta分析，結果顯示LISA/MIST可降低早產兒在NICU住院期間機械通氣比率、CA36周時的死亡或極低體重兒BPD、IVH發生率，臨床上無明顯副作用[33]。Rigo等Meta分析比較了LISA技術與INSURE技術的治療效果，研究表明：LISA技術可有效降低死亡/BPD的復合終點風險(NNT=11，P=0.01)，LISA技術顯著降低早期CPAP失敗率(NNT=8，P=0.0006)[34]。LISA技術可避免氣管插管所致氣道損傷及復蘇囊加壓給氧的肺損傷，從而降低機械通氣所占比例，但機制仍需進一步研究[31]。LISA技術患兒通常無需鎮靜，CPAP下比正壓通氣下更利于PS在肺內分布與肺順應性的改善。有文獻報道：大腦自身對外源性PS補給時而做出呼吸深度及頻率的調整時間，INSURE組調整時間長于LISA組，視頻分析發現右側臥位更能減少躁動和改善氧合[35]。綜合以上研究得出：LISA技術對早產兒早期、遠期不良預后及生存質量均有明顯改善，將損傷盡可能降至最低。

然而也有研究顯示這種給藥方式并不能減少BPD等不良預后，LISA技術在各類并發癥及死亡率中與INSURE組無統計學意義。而Isayama等[36]發表的meta分析表明：LISA組在ROP、PVL、BPD等嚴重并發癥較INSURE組低，LISA方法可夠降低遠期嚴重并發癥；與歐美一多中心大樣本臨床試驗[37]結果一致。LISA技術與INSURE技術相比：避免氣管插管、減輕呼吸道損傷及肺組織損傷。由于研究胎齡范圍、出生體質量及樣本量的原因，研究結果各有千秋，故對LISA技術仍需進一步臨床多中心隨機對照研究證實。目前有一項微創肺表面活性物質治療多中心隨機對照研究進行中：其選擇胎齡25w-28w，生后6h內NCPAP支持下FiO2≥0.3，PS用量200mg/kg，全球超過30個中心參與，期待該項研究結果，為臨床決策提供有力幫助。

5 LISA技術應用策略與展望

對于早產兒出生時和/或出生后早期出現呼吸窘迫，恰當地給予呼吸支持，是早產兒呼吸系統疾病救治面臨的重要問題；如何進行PS正確給藥方式和呼吸支持與后期發生IVH、NEC、BPD、PVL及ROP密切相關。2014年美國兒科學會(AAP)胎兒和新生兒委員會在美國《兒科學》(Pediatrics)雜志關于早產兒生后早期呼吸支持策略指南建議：早產兒生后可立即使用CPAP，可選擇性使用PS的呼吸支持策略，預防性PS可首選LISA技術，如無法避免機械通氣，INSURE策略優于長期機械通氣[38]。還有報道PS其他給藥方法如：鼻咽灌注、霧化吸入及喉罩置入[39]，但其安全性，操作性及有效性尚需進一步研究證實。

綜上所述，對于早產兒出生后呼吸困難，應先使用無創呼吸支持，如存在RDS證據，優先應用LISA技術PS治療，這種新型PS給藥方式及呼吸支持策略可取代傳統PS給藥呼吸支持模式。醫學為不斷進步發展的科學，在提高人均壽命，生存質量，減少后遺癥等方面做出了積極貢獻，隨著醫學進步及人文關懷，侵入性、高創傷性、不良預后的操作逐步被微創、無創等技術替代，易被患者接受。