慢性腎臟病患者高磷血癥對心血管系統的危害

陳歡，鐘玲

(重慶醫科大學附屬第二醫院，重慶)

0 引言

2017年關于中國人CKD患病率的Mata分析顯示中國人CKD未標化患病率為13.39%，60歲及以上老年人患病率19.25%，60以下人群為8.71%[1]。隨著我國經濟水平及生活習慣的改變，我國CKD發病率及死亡率的逐年上升，盡管積極的治療原發病并控制病情進展的危險因素，但仍可能進入終末期腎臟病(ESRD)階段，此時需要腎臟替代治療，我國最常采用的替代治療是維持性血液透析。CKD患者是CVD的高危人群，腎小球濾過率( glomerular filtration rate，GFR)每降低 10mL /( min·1.73 m2) ，CVD 的危險增加 5%；血清肌酐每增加 0.1 mg /dL，CVD的危險增加4%[2]，且CVD是維持性血液透析患者的首位死亡原因，約占CKD患者總死亡率的44%-51%[3]。數據顯示慢性腎臟病透析患者中，30%～60%以上的患者反復發生高磷血癥[4]，且越來越多的研究證明，高磷血癥與心血管鈣化、心室重構等密切相關，是CKD患者CVD發病率和病死率重要危險因素[5]。

1 維持性血液透析患者高磷血癥的發病機制

磷作為人體必須的礦物質元素之一，它與骨骼礦化、調節蛋白活性、調節酸堿平衡、儲存能量及合成核酸磷脂有著密不可分的關系。腎臟是人體唯一的排磷器官，其重吸收鈣、排泄磷的作用主要受活性維生素D[1，25-(OH)2D3]、成纖維細胞生長因子23(FGF-23)、甲狀旁腺激素(PTH)調控。維持性血液透析患者高磷血癥的發生機制如下：①隨著腎臟病的進展，腎小球濾過率的下降，特別是減至30mL/min以下時，直接導致血磷的排泄障礙，導致血磷水平升高。②FGF-23的作用是在腎臟增加磷的外泌，并在腸道抑制磷的吸收，在慢性腎衰竭的病程中，產生FGF-23抵抗，雖然機體自身調節使FGF-23水平反應性升高，但磷的排出卻仍然受限，使血磷升高[6]；且有研究表明FGF-23與其分布在腎臟的受體結合，需要Klotho 蛋白的參與，正常腎臟高表達 klotho蛋白，但隨著腎功能的下降，該蛋白的合成會減少，使FGF-23的降磷作用持續下降，血磷會持續性升高。③另一方面升高的FGF-23，會導致維生素D抵抗，繼而降低對甲狀旁腺的負反饋抑制效應，導致PTH分泌增多[7]；且長期的高磷水平可直接刺激甲狀旁腺激素(parathylxfid hormone，PTH)分泌增加，也可通過與鈣結合形成 CaHPO4，導致高鈣血癥，刺激PTH分泌增多，引起繼發性甲狀旁腺功能亢進(secondary hyperparathyroidisnl，SHPT)，升高的PTH作用于骨，使鈣磷釋放增多，進而使血磷升高，這樣便形成惡性循環，進一步加重高磷血癥。④維持性血液透析的高磷血癥患者，每周行2 或 3 次血液透析，一次血液透析只能清除 800- 1000mg，這并不能完全清除多余的磷。

2 高磷血癥對心血管系統產生危害的機制

2.1 高磷血癥的直接心臟毒性

Y，Wang等的動物實驗，通過對比在不同磷水平下大鼠平滑肌細胞(VSMC)鈣沉著情況發現，體外培養7天后的高磷組(Pi 2.6 mmol/L)的大鼠VSMC鈣沉積水平顯著高于和正常磷組(Pi 1.3 mmol/L)，且實驗中發現高磷組VSMC的蛋白激酶B (Akt) /哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)表達顯著高于正常磷組，用不同濃度的Akt抑制劑(Wortmannin)和mTOR抑制劑(Rapamycin)處理48h高磷培養下的VSMC，結果提示Akt/mTOR的表達水平有下調，且存在劑量依賴性，經處理的高磷組較未處理高磷組的VSMC鈣化減輕。實驗表明了高磷可通過誘導Akt/mTOR表達增加，導致VSMC鈣化，這種機制可被Akt抑制劑/mTOR抑制劑減輕。高磷血癥除引起VSMC鈣化外還可引起室間隔壁細胞鈣化[8]。另一實驗研究了持續暴露于高磷酸鹽環境對內皮功能的影響，發現高磷酸鹽通過破壞了整個一氧化氮途徑，減少了一氧化氮和環鳥苷單磷酸的產生，使內皮依賴性血管舒張功能受到損害，但慢性腎病患者的血管在正常磷酸鹽條件下可正常松弛，表明磷酸鹽的有害影響可能是可逆的[9]。除此之外，高磷血癥還可通過促進炎癥反應增加心血管事件發生率。Martínez-Moreno發現在高磷培養基中的人主動脈平滑肌細胞(HASMCs)高表達促炎癥介質，如胞間粘著分子1 (ICAM-1)、白細胞介素(ILs) IL-1β，Il - 6、α腫瘤壞死因子α(TNF-α)，以及增加活性氧 (ROS/ RNS)的生成，這些炎癥因子在動脈粥樣硬化的發生、發展及斑塊破裂中起重要作用[10]。

2.2 FGF-23 與心血管

FGF-23是骨細胞和骨原細胞分泌產生的一種激素樣調磷因子，通過 FGFR1c-α-klotho/MAPK 信號傳導通路抑制磷酸鈉共轉運體NaPi-2a和 NaPi-2c 降低腎內磷酸鹽的再吸收，從而降低血清磷酸鹽水平[11]。其生理作用有兩個：(1)作用于近端腎小管，減少近端腎小管對尿磷的重吸收而增加磷的排泄；(2)使1-25羥化酶活性下降，1-25 羥維生素D3減少，減少腸道磷吸收[12]。FGF23 主要在腎臟、甲狀腺中表達，FGF-23在靶器官發揮作用時需通過輔助因子 Klotho 蛋白活化FGF受體，形成 FGF23-FGFR1-αKlotho 三元復合物來激活相關信號傳導通路。Kuro-o M通過小鼠實驗可推測Klotho蛋白可能與人類心血管疾病的危險因素有很大關系[13]，Klotho 蛋白的功效包括：抗炎、抗血栓、保持血管擴張性，血透期間Klotho基因表達明顯下降，其相應功效及輔助FGF-23能力減弱，加速了心血管疾病的進程。

慢性腎衰竭并發高磷血癥時，FGF-23水平反應性升高，在晚期腎衰竭時可以達到正常水平的1000倍[14]。ChritstianFaul團隊做了一個大的、多種族的CKD隊列研究，通過隨訪3070名CKD患者的血漿FGF23水平和一年后的超聲心動圖結果，發現這些患者的中位血漿FGF23水平比非CKD人群高出3倍以上，52%的患者發生了左心室肥厚(LVH)，表明FGF23水平升高與LVH獨立相關。之后ChritstianFaul的動物實驗也證明FGF23通過激活鈣調神經磷酸酶- nfat信號通路引起離體大鼠心肌細胞的病理性肥大且不需要klotho作為輔助受體，在小鼠心肌內或靜脈注射FGF23后發生了左心室肥大(LVH)[15]，對5/6 CKD大鼠腎切除術模型使用FGFR阻滯劑相對于對照組可減輕LVH的嚴重程度，且動物的收縮壓未見明顯升高研究表明[16]。FGF-23具有直接的心血管毒性，它除與心肌梗死，心力衰竭和血管鈣化等心血管疾病等也密不可分。相關數據統計及動物實驗研究表明，胰島素抵抗指數(HOMA-IR)、頸動脈內膜-中膜厚度(C-IMT)、陣發性房顫和持續性房顫、心房纖維化的風險均與FGF-23呈正相關[17]。除此之外，FGF-23可能通過激活腎素-血管緊張素和交感神經系統，引起血壓升高，增加心臟負擔[18]。FGF-23可通過以上各途徑增加心血管疾病風險，是心血管疾病發生發展的獨立危險因素，是預測慢性腎衰竭并發心血管疾病的敏感指標。

2.3 尿毒癥心肌病與心律失常

高磷血癥直接引起的平滑肌細胞鈣化、室間隔壁細胞鈣化、內皮依賴性血管舒張功能損害、全身微炎癥狀態、氧化應激反應和FGF-23引起左心室肥大、激活腎素-血管緊張素和交感神經系統等及復雜機體內環境導致的心肌損害和心臟結構改變統稱為尿毒癥心肌病[19]，心臟生理結構及血流動力學發生改變，導致心臟電傳導不穩定，易發生惡性心律失常和心力衰竭，加之在此基礎上出現的電解質紊亂如高磷血癥、低鈣血癥、高鉀血癥等，致心臟電傳導環境異常，誘發和促進了心律失常的發生[20]。血磷升高直接刺激甲狀旁腺分泌甲狀旁腺激素導致血鈣降低，Yarmohammadi等人通過對比心臟驟停患者與正常人的腎功能及電解質狀態，發現低鈣是心臟驟停的獨立危險因素，Ca水平每下降1個單位，心臟驟停的風險增加1.6倍，當血Ca水平低于8.95 mg/d較血鈣高于9.55 mg/d心電圖的QT間期明顯延長，且心臟驟停的風險增加2.3倍[21]。CKD排鉀障礙，出現高鉀對心臟產生全抑制，使心臟興奮性、傳導性、自律性和收縮性均下降，高鉀血癥和低鈣血癥聯合作用對房室傳導延遲和室內傳導延遲有疊加效應，并誘發房顫的發生。Schumacher等通過持續監測陣發性/持續性房顫患者外周血管及左房內Klotho、FGF23水平，發現左心房和周圍靜脈的鈣磷酸鹽代謝標志物存在一個梯度，左房內Klotho水平降低和FGF23水平升高與房顫發作相關，故血透患者的血清FGF23梯度是房顫復發的有效預測因子[22]。

2.4 高磷血癥的治療進展

CKD患者并發高磷血癥可通過低磷飲食、口服磷結合劑、充分透析降磷治療。美國腎臟疾病生存質量指導(KDIGO)推薦在慢性腎臟病患者3-5期血磷水平控制在2.7-4.6mg/dL，在透析患者血磷水平應控制在3.5-5.5mg/dL，每天磷攝入量在800～1000mg，在保證足夠蛋白質攝入的情況盡可能的限制磷的攝入，如限制豆制品、動物內臟 、奶制品等。但往往單獨通過飲食控制效果欠佳，因此使用磷結合劑是控制高血磷的主要手段，目前所使用的磷結合劑主要包括含鈣磷結合劑、非含鈣磷結合劑及含鋁磷結合劑。含鋁磷結合劑目前臨床已不再使用，目前最常用的含鈣磷結合劑是碳酸鈣和醋酸鈣，但有增加高鈣血癥，增加血管鈣化、甲狀旁腺功能亢進等風險，故非含鈣磷結合劑主要有司維拉姆和碳酸鑭體現出不含鈣優勢，但費用昂貴。充分透析可有效清除血磷，研究證實，通過增加透析器膜的面積和使用生物相容性好的透析膜都可以增加磷的清除，在依從性好及經濟允許的患者中可適當實現。

3 總結

CKD患者最常見及最危險的并發癥為CVD，除慢性腎臟病及透析本身給心臟帶來的負擔之外，高磷血癥由其本身或其誘導的其他相關機制通過促進心臟生理結構改變及電傳導障礙，成為了損害心血管系統的幫兇之一，理論上CKD患者臨床治療中有效的降磷治療，可有效降低心血管疾病的發病率，但有待進一步臨床研究已明確。