基于“腸道屏障”探討“通腑法”防治急性胃腸損傷的機制

尹碩淼，高志凌，聶衛群，劉路

(安徽中醫藥大學第一附屬醫院內科ICU，安徽 合肥)

0 引言

通腑法為祖國醫學常用的治法之一，常指通過瀉下胃腸道積滯、燥屎或者有害物質，從而暢通臟腑之氣，通腑通腑不僅可以瀉下有形之邪，也能泄痰熱、逐水濁之無形之邪，以達到清熱瀉火、化痰逐飲、維護臟腑陰平陽秘之目的。《素問·五臟別論》云“夫胃、大腸、小腸、三焦、膀胱…瀉而不藏…六腑者，傳化物而不藏，故實而不能滿也”。“不通則痛”，“痛則不通”，急則治其標，通腑法更是危急重癥救治的常用手段。

腸道不僅僅是消化器官，更是免疫與內分泌的器官，腸道內環境的穩定需要腸道屏障的保護，而人體內環境的平衡與否和腸道內環境息息相關，所以腸道屏障的損壞能夠直接導致人體內環境紊亂，從而導致一系列的疾病，而人體其它臟器的疾病同樣能夠導致腸道屏障的破壞，從而形成惡性循環，而這一點在危急重癥的發生發展中變現的尤為突出。

近年來，隨著人們對祖國醫學現代化研究的不斷加深，中醫藥通過維持腸道屏障的作用越來越受到人們的重視，今結合近幾年的文獻，對通腑法保護腸道屏障完整性的有效性及可行性進行探討。

1 腸道屏障概述

眾所周知，腸道屏障的穩定需要多方面維持，如腸壁細胞、黏液層、腸內微生物、腸內免疫系統等均是構成腸道屏障的要素。腸道屏障主要包括四大屏障，主要是化學屏障、機械屏障、微生物屏障與免疫屏障。

1.1 腸化學屏障

腸化學屏障主由腸自身分泌的液體如抗菌肽和粘蛋白、胃分泌的胃酸及膽汁等構成，它們不僅能夠幫助消化和吸收，而且具有保護腸道粘膜的穩定性及殺滅細菌的作用[1,2]。黏蛋白是一種廣泛分布于各個組織和器官的蛋白家族，這些黏蛋白能夠潤滑腸道保護腸粘膜、清除細菌，并且能夠調節免疫[3]；胃酸能夠殺滅進入胃腸道的細菌等。這些均能保護腸粘膜，防止腸粘膜進一步地損傷。

1.2 腸機械屏障

腸機械屏障主要包括腸壁細胞、細胞間緊密連接蛋白、縫隙連接蛋白及橋連蛋白等。腸道細胞膜上存在一些通道蛋白如AQPs等；緊密連接蛋白是連接細胞與細胞的一種結合蛋白，主要包括 Occludins、Claudins、Tricellulin，Cingulin、JAMs和ZOs等，對于維持腸粘膜的通透性具有重要意義，任何一種緊密連接蛋白結構的改變，均可以導致腸道粘膜地損傷[4,5]。

1.3 腸微生物屏障

大約有1000多種、40萬億微生物存在于腸道中[6,7]。這些微生物包括主要是以厭氧菌為主，還有小部分的需氧菌和兼性厭氧菌，它們共同維持著腸道內環境，腸道中優勢繁殖的非致病菌能夠抑制一些外來致病菌的定植和優勢生長，這便是腸道菌群所形成的“定植抗力”。感染、長期使用抗生素等均能造成腸道菌群的紊亂，一旦這種平衡被打破，諾大的微生物群將會對人體造成毀滅性的破壞。

1.4 腸免疫屏障

腸道免疫屏障主要是由腸道相關淋巴樣組織、腸上皮淋巴細胞、淋巴小管等構成。腸道相關淋巴樣組織能夠分泌IgA、IgE、IgM等免疫球蛋白，IgA主要以sIgA的形式存在，約占人體所產生的免疫球蛋白的80%[8]。同時，一些腸上皮細胞的亞群如M細胞、杯狀細胞、Paneth細胞、內分泌細胞和柱狀上皮細胞，協同形成一個物理和免疫網絡，以創造和維持腸道內外環境之間的動態平衡[9]。

危急重癥患者四種屏障紊亂可同時存在，嚴重燒傷、休克、長期服用免疫抑制劑及激素可導致腸道分泌免疫因子不足，從而破壞免疫屏障；長期、大量使用廣譜抗生素可以導致腸道內菌群失調，從而削弱微生態屏障；缺血再灌注損傷、氨基酸攝入不足等、應激等可影響腸壁細胞的活力，導致腸粘膜的破壞、機械屏障的通透性增加；長期禁食、胃腸減壓和腸外營養，能夠導致化學屏障的紊亂。化學屏障和免疫屏障的破壞能夠影響到微生物屏障的穩定性，微生物屏障的紊亂又能夠導致腸粘膜的損傷和機械屏障的破壞，總之四種屏障相互影響，共同維護腸道內環境的穩定。腸道屏障一旦被打破，腸道定植或外來細菌和內毒素會通過腸壁進入循環系統，可以引發內毒素血癥和菌血癥等，進而可導致MODS的發生。

2 祖國醫學對通腑及腸道屏障的認識

通腑法屬下法范疇，最早可見于《黃帝內經》，“其下者，引而竭之”、“中滿者，瀉之于內”，“其實者，散而瀉之”，仲景于《傷寒論》列“陽明三急下”、“少陰三急下”法；金元時期， “攻邪派”張子和明確提出了下法的應用原則， “積聚陳莝于中，留結寒熱在內”、“陳莝去而胃腸潔，癥瘕盡而榮衛昌”，并列出30 種瀉下藥及7 條下法禁忌；明清時期，溫病學發展壯大，溫病對下法尤為看重，明代吳有性有“一竅通而諸竅皆通，大關通而百關盡通”等觀點。通腑法雖屬于下法范疇，作用部位雖然在胃腸道，但從“整體觀”上看卻意義廣泛，有形之邪可從下走，無形之邪更需速通，痰飲、瘀血、熱毒、氣閉等均可通腑，這和現代醫學對于胃腸損傷的救治如口服抗生素選擇性消化道脫污、全腸道灌洗、乳果糖中和內毒素等有異曲同工之妙。

祖國醫學沒有“腸道屏障”一說，小腸與大腸均屬六腑范疇，無論大腸小腸，它們均歸屬于“胃家”，“胃家”是一個整體概念，如“陽明之為病，胃家實是也”。小腸主“受盛化物”及“泌別清濁”，而大腸主“傳化糟粕”，兩者共同主導著水谷精微地吸收和糟粕地排出。小腸之“化物”與“泌別”在于脾之健運，而大腸之“傳化”則依賴于胃之通降。所脾、胃、小腸與大腸構成完整的消化道。《靈樞》云：“脾之為衛”，衛是防衛的意思，《金匱要略》云“四季脾旺不受邪”，說明脾胃及消化道在人體防御的重要性；其次，水谷精微經運化吸收后，上輸于肺，而成衛氣，“衛者，水谷之悍氣也，其氣慓疾滑利，不…分肉之間，熏于肓膜，散于胸膛”，“所以溫分肉、充皮膚、肥腠理、司開合者也”，正如《醫旨緒余》云：“衛氣者，為言護衛周身……不使外邪侵犯也”，衛氣行于脈外，能夠防衛肌表以免遭外邪入侵，而衛氣的產生則需要小腸之“化物”與“泌別”、大腸之“傳化”；再者，“泌別清濁”是指分泌和分別，使不同的物質分出，清者吸收，濁者下行，“化”是指變化，將糟粕的水分進一步吸收，而糟粕經魄門排出，這和腸道屏障通透性有一定的相似處。

3 文獻研究舉隅

近幾年關于通腑法、通腑方、通腑類中藥保護腸道研究的報道頗多，今試從基礎研究和臨床研究上對通腑法保護腸道屏障的研究和方法稍作歸納，舉隅一二以拋磚引玉、拓展思路。

3.1 基礎研究

Xin Kang、Lu Xiaoguang等對大黃附子湯治療胃腸功能障礙的機制進行研究，發現大黃附子湯能夠促進腸屏障中AQP-1、AQP-5及ZO-1的表達，抑制炎癥因子TNF-1、IL-6、IFABS和內毒素在外周血中的蛋白水平，同時改善腸粘膜的水腫和病理評分[10,11]；Pan Li-Yun等研究發現，大承氣湯能夠顯著上調AQP-1蛋白的表達，下調MMP-9和JAM-C蛋白的表達，從而降低腸粘膜毛細血管通透性，減少毛細血管滲漏[12]；清胰湯(大黃、厚樸、芒硝、牡丹皮、赤芍等)能夠通過降低血清淀粉酶、內毒素、TNF-α、IL-6和D-乳酸水平、促進腸道ZO-1的表達從而緩解急性胰腺炎導致的胃腸功能損傷[13]；張淑坤等[14]認為清胰顆粒(大黃、黃芩、柴胡、枳實、厚樸等)可改善急性重癥胰腺炎模型腸claudin-1基因與蛋白表達情況，保護腸黏膜屏障，并且減輕模型大鼠腸道病理損傷；大黃澤瀉湯能改善非酒精性脂肪肝大鼠腸道菌群結構，下改善腸黏膜ZO-1、Occludin 的表達與分布，從而降低腸黏膜屏障通透性，防止致病菌易位[15]。銀萊湯(金銀花、萊菔子、瓜蔞、黃芩、連翹等)能夠調節腸粘膜的分泌功能，修復腸粘膜ZO-1，增加腸黏膜分泌sIgA，對腸粘膜機械屏障具有保護作用且能恢復大鼠腸道菌群結構多樣性，降低棒狀桿菌屬、葡萄球菌屬、氣球菌屬、動性球菌科、芽孢桿菌屬等致病菌群落豐度，增加明串珠菌科和雙歧桿菌屬群落豐度，使菌群結構和功能基本恢復至平衡狀態[16-18]。中藥復方通腑顆粒(大黃、厚樸、枳實、木香、陳皮、黃芪、白術、當歸)能夠改善抗生素相關腸炎大鼠模型腸內腸道優勢菌群，同時降低內毒素水平、改善腸黏膜損傷狀況[19]；劉雙燕[20]予清熱化痰通腑方對模型腦梗死合并細菌性肺炎大鼠腸道菌群的影響，發現藥物干預后，與模型組比較高劑量組大鼠腸道厭氧菌和大腸桿菌明顯減少，乳酸桿菌明顯增加，中劑量組和低劑量組大鼠腸道乳酸桿菌明顯增加，提示清熱化痰通腑方灌腸可以改善大鼠肺部炎癥及腸道菌群失衡；火麻仁油可通過調整便秘模型大鼠盲腸厚壁菌門/擬桿菌門比值，升高雙歧桿菌及丁酸梭菌屬、乳酸桿菌屬水平，從而緩解便秘狀態[21]。

3.2 臨床研究

陳曉勤[22]等評價通腑瀉下法對危重患者胃腸功能障礙的治療效果，研究發現通腑瀉下法應用于危重患者可抑制患者機體血清DAO、TNF-α、CRP、PCT等血清水平均低于對照組，胃腸功能障礙、APACHEⅡ、中醫癥候等評分均較對照組均有所改善。高志凌等[23]研究發現，益氣通腑能夠改善MODS老年患者28天死亡率，降低干預組患者APACHEII評分、AGI評分、SOFA評分，患者外周血DAO、D-乳酸、iFABP、ET與治療前比均呈下降趨勢，且整體趨勢與對照組比較有差異，提示益氣通腑方的其機制與減輕腸道黏膜損害并降低腸道通透性、促進胃腸蠕動，打斷了腸源性感染與MODS之間的惡性循環有關。姜春燕等[24]予中藥復方通腑顆粒干預失代償期肝硬化患者，研究發現肝硬化患者治療前與正常對照組比較，腸黏膜通透性、血漿內毒素水平均增高，腸道雙歧桿菌數量減少，腸桿菌數量增多，治療2周后，通腑顆粒組腸道雙歧桿菌較治療前數量增多，腸桿菌數量減少，達到正常對照組水平；舒瑤等[25]觀察通腑清胰方輔助治療重癥急性胰腺炎的療效及對腸黏膜屏障功能的保護作用，結果顯示治療后觀察組首次排便時間、腹痛和腹脹緩解時間、腸鳴音恢復時間、第5、10天血清D-乳酸、DAO及尿L/M值、血清IL-6、IL-8及TNF-α水平及4周內觀察組ARDS、MODS的發生率均低于對照組，提示通腑清胰方能減輕腸麻痹，促進胃腸功能恢復，減輕炎性損傷，改善微循環，保護了SAP患者腸道黏膜屏障功能，降低腸道細菌、內毒素移位，從而降低了ARDS、MODS發生率。

韓正貴等[26]觀察宣肺通腑湯治療中老年重癥肺炎合并胃腸功能障礙的療效及對胃腸功能的保護作用及對炎癥因子的影響，結果提示觀察組患者臨床療效愈顯率高于對照組，觀察組機械通氣時間和ICU住院日短于對照組，觀察組患者CURB-65、SMART-COP、CPIS、中醫證候、GIDF、APACHEⅡ和MODS評分、血清胃泌素、D-乳酸、DAO、PCT、TNF-α、IL-6和IL-8水平均低于對照組，血清胃動素水平高于對照組，從而認為宣肺通腑湯輔助治療重癥肺炎合并胃腸功能損傷患者，可控制臨床癥狀、調節胃腸激素、促進腸黏膜屏障修復和胃腸功能恢復，抑制炎癥反應，減輕病情程度，縮短了疾病的愈合時間。程璐等[27]研究發現，通腑瀉肺方能夠改善膿毒癥相關ARDS患者氧合功能，降低血清DAO、MDA、TNF-α、IL-6、NO 水平。

倪猛等[28]觀察通腑運腸湯內服加灌腸治療粘連性腸梗阻的臨床療效及對腸道屏障功能的保護機制，研究發現觀察組IL-6、TNF-α、DAO和MDA水平低于對照組，觀察組手術中轉率、總有效率優于對照組，觀察組排氣時間、排便時間、胃管留置時間、飲食恢復時間、住院時間及腹脹腹痛、惡心嘔吐、發熱、腸鳴音及排氣等癥狀評分均短于對照組，提示通腑運腸湯對腸道屏障功能有一定的保護作用。

4 小結

急性胃腸損傷是重癥醫學科的常見病和多發病，如果處理不當甚至可以危及生命。急性胃腸損傷發生發展的本質在于四種屏障的破壞或之間的平衡被打破，從而出現腹脹、腹瀉或便秘、嘔吐、甚至引起腹腔間隔室綜合征等。祖國醫學認為，“不通則痛”，通腑不僅能救標，合理運用則會標本兼治，中醫強調“辨證論治”，所以合理使用“通腑法”才是藥至病退的關鍵所在。