糖尿病與甲狀腺激素相關性研究進展

范芯銣，伊力哈木江·依馬木

(新疆醫科大學，新疆 烏魯木齊)

1 介紹

1927年，科勒和哈金斯給甲亢合并糖尿病的患者行甲狀腺部分腺體切除術，術后發現患者的血糖水平得到控制，證實了甲狀腺機能亢進癥和糖尿病之間的關聯[1]。迄今，已有大量研究證實了糖尿病和甲狀腺功能障礙之間存在著生化、遺傳、免疫等一系列復雜的病理生理聯系。一項meta分析結果顯示，在糖尿病患者中，11%合并有甲狀腺功能障礙[2]。兩種疾病密切相關，彼此作用，使彼此復雜化。本文對糖尿病和甲狀腺疾病之間的聯系進行簡述及討論。

2 流行病學

隨著近代醫學水平提高，人均壽命延長，社會老齡化發展，及人民生活水平提升，飲食結構改變，糖尿病患病率逐年升高，2013我國全國性糖尿病流行病學調查結果顯示，2型糖尿病患病率已飆升至10.4%，在不同年齡段、性別、族別、文化水平中，患病率有著明顯差異[3]，糖尿病及其并發癥已變成不可忽視的醫療問題，極大程度影響著人們生理心理健康，減低生命質量，給社會帶來慘重的經濟壓力。甲狀腺功能障礙也是常見的內分泌系統疾病，鑒于診斷標準、儀器檢測準確度、碘攝入水平的不同，各國甲狀腺疾病的流行病學數據差異較大。一項我國最新甲狀腺疾病患病率的橫斷面研究，選取了10個我國具有代表性的城市，結果顯示，我國甲減的患病率為17.8%，其中亞臨床甲減患病率為16.7%，臨床甲減患病率為1.1%，顯著高出其他國家[4]。值得注意的是，相關研究提示，糖尿病患者中合并有甲狀腺功能障礙的概率是普通人的 2～3 倍，其中以合并甲狀腺功能減退及亞臨床甲狀腺功能減退的概率最高[5]。

3 甲狀腺和葡萄糖代謝

甲狀腺激素由甲狀腺濾泡上皮細胞合成和分泌，在人體生長發育中起著至關重要的作用，是物質及能量代謝的重要調控因子，通過多個器官影響著糖代謝。其可能原理有：①當血液循環中甲狀腺激素水平增加，造成胃腸道對葡萄糖吸收增多。Matosin-Matekalo M等利用Caco-2細胞體外模型研究腸上皮細胞功能的調節，Caco-2細胞是人克隆結腸腺癌細胞，與小腸上皮細胞有著相似的結構和功能，在小腸絨毛的微絨毛面存在著兩種葡萄糖運載體——SGLT1和GLUT2，研究發現，T3顯著增強Caco-2細胞中NA+-K+ATP酶活性，從而使鈉離子通道增加，并刺激鈉-葡萄糖協同轉運蛋白SGLT1活性增加[6]。②在肝臟中，磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)是參與糖異生的關鍵性酶，甲狀腺激素能夠刺激使其活性增加，從而增加糖異生[7]。③甲亢時骨骼肌中葡萄糖轉運蛋白GLUT4表達增加，對葡萄糖攝取增加[7]。④甲狀腺激素升高，脂肪細胞分解增加，血清游離脂肪酸(FFA)水平升高，張靜等建立體外模型證實，FFA可明顯抑制脂肪細胞在生理及胰島素作用后，對葡萄糖的轉運攝取，即產生胰島素抵抗。同時脂肪分解增加，有酮癥的風險[7,8]。⑤在胰腺中，甲狀腺激素能夠抑制胰島β細胞凋亡，促進其生長和分化，使胰島素分泌增加，但同時又能夠刺激胰島α細胞分泌胰高血糖素[7]。綜上，甲狀腺激素增多會導致糖耐量異常或糖尿病，甚至導致糖尿病的進一步發展，遠期并發癥的出現。

4 亞臨床甲狀腺功能減退和糖尿病并發癥

甲狀腺功能減退不僅僅是脂代謝紊亂、高血壓、冠心病等心血管系統疾病的危險因素，也是代謝綜合征和糖尿病的危險因素。如前文所述，甲狀腺激素分泌過多會影響糖代謝，而需要注意的是，甲狀腺激素分泌減少，同樣會引起糖耐量異常及胰島素抵抗，其機制可能為甲狀腺功能減低時，影響了葡萄糖轉運蛋白的表達，使胃腸道對葡萄糖吸收受損，外周組織糖異生減低，肝臟葡萄糖輸出減少，外周組織對葡萄糖利用減少，而此時葡萄糖刺激胰島素分泌增加，可以解釋胰島素抵抗[9-11]。在一項臨床研究中證實了這一理論，在甲狀腺切除術后，使用T4替代治療的婦女中，急停甲狀腺激素替代療法，可誘發胰島素抵抗[11]。一項meta分析結果提示，糖尿病患者合并亞臨床甲狀腺功能減退的風險是普通人的1.93倍，并且此類患者更容易出現糖尿病遠期并發癥[12]。其加重糖尿病并導致并發癥出現的機制尚未完全清楚，考慮糖尿病腎病的高發病率可能是由于亞甲減的患者心輸出量減少，循環血量減少，致使流經腎臟的血量減少，血管阻力增加導致[13]。外周大血管并發癥的高發病率考慮是因為甲減易導致血脂代謝紊亂、大動脈內膜中膜增厚、大動脈硬化、內皮功能障礙等機制[14]。此外，甲狀腺激素在視網膜發育中起著重要作用，實驗發現，甲狀腺功能減退的大鼠，其視網膜變小，變薄，這或許可以解釋糖尿病視網膜病變的高發病率原因[15]。

5 1型糖尿病和自身免疫性甲狀腺疾病

1型糖尿病(T1DM)和自身免疫性甲狀腺疾病(AITD)之間的關聯可以用自身免疫性疾病來解釋。目前普遍認為，這種同時出現2個或以上自身免疫性破壞導致的內分泌器官功能缺陷的現象，稱為自身免疫性多腺綜合征(APS)，其具體分型國內外不統一，國外普遍根據其發病病因分為4種類型[16]：①APS 1型為遺傳病，當前研究認為，是由于位于21號常染色體上自身免疫性調節器(AIRE)突變引起，AIRB基因由1997年首次被發現并命名，是一種主要表達于胸腺髓質上皮細胞的轉錄調控因子，該細胞在免疫耐受中起著重要作用，AIRE基因突變會破壞免疫耐受機制，導致自身免疫性疾病。臨床上當慢性念珠菌病(CMC)、原發性甲狀旁腺功能減退癥(HP)、原發性腎上腺皮質功能不全(AI)這3種疾病出現2個，即可確診APS 1型[16]。②APS 2型，其患病率比1型高，是Schmidt首次發現，因此又稱為Schmidt綜合征，病因較為復雜，尚未完全清楚，如前所述，已發現胸腺是APS 1型的缺陷器官，但對于APS 2型，尚無此類證據。臨床診斷標準為：原發性腎上腺皮質功能不全(AI)+自身免疫性甲狀腺疾病或1型糖尿病[17]。③APS 3型指自身免疫性甲狀腺疾病(AITD)合并有其他器官自身免疫性疾病，但不包括AI和(或)HP，所以1型糖尿病合并有自身免疫性甲狀腺疾病被歸類為3型，這種特異性結合也被稱為APS 3v，APS 3v好發于女性，起病隱匿，癥狀漸起，多見于老年人，其谷氨酸脫羧酶抗體(GADA)陽性率較高，GADA是1型糖尿病發病早期的重要免疫標志[18]。④APS 4型被定義為除1、2、3型外的其他類型[16]。國內專家認為，因APS 2型、3型及4型發病機制均尚未明確，大致與自身免疫有關，故可歸為1類。

6 臨床診療要點

6.1 糖化白蛋白

葡萄糖與血清白蛋白發生糖基化反應形成糖化白蛋白，能夠反應近2-3周血糖波動水平，同時其代謝也受白蛋白的影響，而甲狀腺激素有促使白蛋白分解代謝的功能，甲狀腺功能低下的患者，糖化白蛋白水平較高，反之，甲狀腺功能亢進的患者，糖化白蛋白水平較低。在實驗室檢查方面，糖化白蛋白與TSH呈正相關，與FT3、FT4呈負相關[19]，因此糖尿病合并甲狀腺功能障礙的患者，糖化白蛋白是不可忽視的實驗室指標。

6.2 海帶

嚴格的飲食控制是糖尿病治療的基礎，在糖尿病患者飲食指南中，推薦食用海帶、紫菜等海洋藻類植物，因其富含食物纖維及礦物質，且所含能量較低。但同時海藻富含大量碘，當碘攝入過多的時候，可引起易感患者甲狀腺功能障礙。

6.3 甲硫咪唑和胰島素自身免疫綜合征

胰島素自身免疫性綜合征(IAS)發病率較低，患病人群主要集中在東亞地區[20]，頑固性低血糖為其主要臨床表現，同時有胰島素自身抗體(IAA)陽性，關于其發病機制，當前研究認為可能是：巰基可使胰島素穩定性降低，破壞其一級結構，發生構象改變，使抗原暴露，在抗原物質刺激下，機體產生并分泌能與其特異性結合的抗體IAA，抗原抗體結合形成胰島素-IAA復合物，此時，游離胰島素水平減低，使葡萄糖繼續刺激胰島素的分泌，因胰島素-IAA復合物不穩定且易發生解離，故當大量游離胰島素從復合物中解離出來時，引起高胰島素血癥[21]。甲硫咪唑是目前使用較為廣泛的抗甲狀腺藥物，含有硫基，故臨床應用時應考慮到IAS可能[22]。

6.4 二甲雙胍與甲狀腺疾病

二甲雙胍是治療2型糖尿病的一線降糖藥物，研究發現，二甲雙胍有抑制垂體分泌TSH的作用[23,24,25]，這可能與二甲雙胍對中樞的作用有關，二甲雙胍的降糖機制是通過激活AMPK來抑制肝臟糖異生，而值得注意的是，在中樞系統，二甲雙胍對下丘腦AMPK有相反的作用，抑制酶的活性，這或許可以用來解釋二甲雙胍對TSH的抑制作用[26]。有一項前瞻性研究可證實這一假說，糖尿病和甲減患者使用二甲雙胍及左旋甲狀腺素治療3個月后發現，TSH水平明顯低于基礎TSH血清濃度[27]。二甲雙胍對甲狀腺的作用并不局限于此，有研究發現與對照組相比，接受二甲雙胍治療的患者發生甲狀腺結節的風險更低，其具體機制尚未明確，有研究表明，二甲雙胍可以通過影響胰島素樣生長因子和哺乳動物雷帕霉素通路靶點來抑制甲狀腺癌細胞的生長[28,29]。

6.5 噻唑烷二酮(TZD)與甲狀腺相關眼病(TAO)

TAO是一種與甲狀腺疾病密切相關，以突眼為主要臨床癥狀的疾病，普遍認為TAO的發生是因為甲狀腺與眼部組織有共同抗原，引起交叉免疫，導致眼部組織增生、纖維化，主要累及眼外肌、脂肪細胞及結締組織。TZD是一種降糖藥物，通過增加外周組織對胰島素的敏感性，改善胰島素抵抗，起到降糖作用。然而，有相關報道提出，TAO患者服用該藥后眼部疾患加重[30]，具體機制不明確。

7 結論

甲狀腺疾病與糖尿病都是常見的內分泌系統疾病，兩者之間有著密切的聯系，甲狀腺功能障礙的診斷在2型糖尿病患者中具有重要的意義，應在臨床中不斷推廣，以提高對甲狀腺功能障礙和2型糖尿病的認識。