阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征與炎癥

常浩騰，楊發滿

(青海大學附屬醫院，青海 西寧)

0 引言

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(OSAS)是指在睡眠過程中反復發生上氣道阻塞事件，并伴隨臨床體征和相關癥狀，影響約2%-4%的一般人群，其特征是重復的上氣道塌陷、頻繁的和睡眠障礙[1,2]。OSAS患者由于上呼吸道阻塞，呼吸功能紊亂導致睡眠期間間歇性出現低氧[3]。低氧是重要的病理狀態，機體的影響復雜多樣；當細胞的氧需求超過血管供應時，缺氧就會出現，如果它持續下去，就會導致代謝危機，最終對細胞致命[4]。炎癥是一種適應性反應，由傷害性刺激和條件觸發，如感染和組織損傷[5]。炎癥反應可以局限致炎因子，阻止病原微生物的蔓延；同時可以促進壞死組織的清除，參與修復損傷組織和器官[6]。全身炎癥和循環水平炎癥標志物的增加與OSAS密切有關[7]。慢性間歇性缺氧則是OSAS的核心病理機制，與局部和全身炎癥密切相關[3]。

1 OSAS患者體內炎癥改變主要表現為細胞因子的變化

細胞因子是由多種組織細胞(主要為免疫細胞)所合成和分泌的小分子多肽或糖蛋白。細胞因子能介導細胞間的相互作用，具有多種生物學功能，如調節細胞生長、分化成熟、功能維持、調節免疫應答、參與炎癥反應等。

1.1 OSAS對細胞因子的影響

C反應蛋白(C-Reactive Protein，CRP)，是人體內重要的炎性標志物，它能夠在炎癥或組織損傷發生后48小時內，血清水平可從1ug/mL增加1000倍，CRP基線水平的升高可用于對感染和組織損傷以及慢性疾病進展的檢測[8]；Muraki[9]等人的研究表明，中年男性和女性夜間間歇性缺氧與hs-CRP水平之間關聯；同樣，Yokoe T[10]等的研究也表明，OSAS患者體內CRP水平較對照組顯著升高，且CRP的升高與OSAS的嚴重程度密切相關，通過持續氣道正壓治療可以使CRP水平降低。

IL-6是一種重要的促炎細胞因子，可由上皮細胞、嗜酸性粒細胞、肥大細胞產生，它可以誘導黏附分子和趨化因子的表達，從而加重體內的炎癥反應。相關研究表明，OSAS患者血清IL-6水平明顯升高，且IL-6的升高與CRP密切相關[10]。這可能是由于 IL-6可誘導包括CRP在內的炎癥急性期蛋白的合成，所以在OSAS患者體內低氧環境下，IL-6的升高可引起CRP的升高[11]。

TNF-α是Th1細胞來源的促炎癥細胞因子，可由單核、肥大細胞等產生。可起到促進炎癥細胞吞噬、抗感染、抑制腫瘤細胞生長，促進細胞增殖分化的作用，是人體內非常重要的炎癥因子，它可以激活各種炎癥細胞，從而誘導其他細胞的高表達。Madjdpour[12]等人在動物實驗中表明，降低肺泡氧氣含量可導致肺組織TNF-α的mRNA的表達增加，并可是肺泡巨噬細胞分泌TNF-α蛋白的增加；說明在低氧環境可促進炎癥的發生和炎癥因子的分泌。

IL-8可由多種細胞合成，比如單核-巨噬細胞、中性粒細胞、淋巴細胞等；IL-8作為調節炎癥反應的重要介質，對炎癥反應、免疫應答及創傷愈合等多種過程具有重要的調節作用，并且在自身免疫性疾病、代謝性疾病、生殖病理生理等多種病理環境中發揮重要作用[13]。Ryan S[14]等的研究表明OSAS可引起患者體內IL-8水平的升高，且IL-8的水平與OSAS的嚴重程度相關[15]。

γ-干擾素(Interferon-γ IFN-γ)是水溶性二聚體細胞因子，是II型干擾素的唯一成員，最初叫巨噬細胞活化因子。IFN-γ由活化T細胞和自然殺傷細胞(NK細胞)以及NKT細胞產生。IFN-γ具有抗病毒、免疫調節及抗腫瘤特性。Kohler M[16]等人對中重度OSAS患者進行4周持續正壓通氣(Continuos Positive Airway Pressure CPAP)治療后，OSAS患者血清IFN-γ水平無明顯變化，表明OSAS引起的慢性間歇性低氧并不能明顯誘導IFN-γ的表達。

2 OSAS引起炎癥的可能潛在通路

2.1 PHD-HIF通路

缺氧引起基因轉錄的深刻變化，多種轉錄因子可以對缺氧作出反應，誘導或抑基因，從而導致適應性轉錄反應的啟動[17]。細胞對缺氧的適應依賴于轉錄因子HIF，當氧氣豐富時，HIF是不活躍的，但在低氧條件下被激活[18]。HIF-1由組成性表達的亞基 HIF-1β和氧調節的亞基 HIF-1a組成。HIF a 亞基的穩定性和活性受脯氨酸羥化酶結構域酶(PHDs)和抑制HIF的因子(FIH)的調節。PHD以氧依賴的方式在HIFa亞基上羥基化脯氨酸殘基，導致HIFa降解并阻止HIF介導的轉錄[19]。在缺氧時，由于缺乏可用的非線粒體氧PHD被抑制，從而可導致HIF的穩定和降解的抑制[4]。

缺氧環境下，HIF可對免疫細胞的功能產生重要的調節作用。在中性粒細胞中，HIF可調節其壽命、抗菌肽的產生及細胞的凋亡[20,21]；在T細胞中，HIF不僅對存活和分化起著重要作用，而且對其增殖和抗腫瘤能力的調節也很重要[22]。通過對免疫細胞的影響從而可影響炎癥的產生。

2.2 核因子NF-kB路徑

在缺氧的情況下，低氧誘導因子(HIF)α和β亞基移動到細胞核內，并作為異質二聚體與低氧反應啟動原件相結合，從而導致大量基因的表達，其中就包括核因子NF-kB。核因子NF-kB是由P50和P65兩個亞基組成的異質二聚體，在細胞質中無活性。在正常條件下，NF-kB二聚體受到其細胞質的抑制蛋白(I-kB)的約束。當細胞受到刺激時，I-kB被磷酸化而降解，從而使NF-kB釋放轉移至細胞核，并與DNA序列中NF-kB的目標基因結合，導致這些基因表達[23]。缺氧誘導NF-kB的靶基因包括腫瘤壞死因子a(TNFa)、白細胞介素-6(IL-6)和巨噬細胞炎癥蛋白-2(MIP-2)等相關基因。慢性間歇性低氧可使NF-kB的表達增加，進而上調炎癥因子的表達，包括趨化因子、粘附分子、細胞因子、一氧化氮合酶、組織因子和血凝因子VIII[24]。Greenberg H[25]等的研究表明：小鼠暴露于慢性間歇性低氧環境，可激活心血管組織中的NF-κB；OSA患者單核細胞NF-κB活性顯著升高，而當阻塞性呼吸暫停所導致的慢性間歇性低氧環境通過夜間CPAP治療消除后，單核細胞NF-κB活性顯著降低。由此可見慢性間歇性低氧激活的NF-κB可能是鏈接OSAS與系統性炎癥的重要分子機制。

2.3 氧化應激通路

氧化應激(Oxidative Stress，OS)是指體內氧化與抗氧化作用失衡的一種狀態，傾向于氧化，導致中性粒細胞炎性浸潤，蛋白酶分泌增加，產生大量氧化中間產物。在正常條件下，氧化劑和內源性抗氧化劑保持平衡狀態。一旦這種穩態被破壞，細胞損傷和炎癥反應就會隨之而來[3]。E，Baysal[26]等人的研究表明，OSAS患者體內氧化應激水平較健康者增加，而抗氧化酶的水平則減低；提示氧化應激可能是OSAS的一種潛在癥狀。Mancuso M[27]等人的研究表明，OSAS患者的高級氧化蛋白產物(advanced oxidation protein products AOPP)水平高于對照組，提示OSAS患者蛋白氧化損傷增加；患者還原鐵抗氧化能力(ferric reducing antioxidant power FRAP)和還原型谷胱甘肽(glutathione GSH)水平低于對照組，提示OSAS患者抗氧化能力的損傷。氧化應激與炎癥有密切的關系。活性氧(reactive oxygen specie ROS)和活性氮(reactive nitrogen species RNS)是生物學中重要氧化劑，過量的ROS/RNS可促進細胞壞死，導致細胞內高遷移率族蛋白B1(high mobility group box-1 HMGB1)被動釋放到細胞外環境中。HMGB1可以與多個分子相互作用，通過不同的 Toll樣受體 (Toll-like receptors，TLRs)引起炎癥反應[28]。

總之，相關研究表明OSAS患者全身炎癥標志物水平較高，且升高的程度與疾病嚴重程度相關。未來的研究仍需要進一步探討這些炎性標記物作為OSAS相關標記的作用，以促進監測疾病的進展和預后，并確定是否可以通過改變系統炎癥標志物的水平來治療干預OSAS。明確OSAS引起炎癥的機制和通路，是OSAS患者炎癥靶向治療的重要步驟，有助于制定新的抗炎策略。