膜性腎病他克莫司藥物治療效果與患者基因型之間的關系

膜性腎病屬于腎病綜合征的一種，占我國原發性腎病綜合征的20%，好發于中老年人群當中，發病高峰多見于50-60歲。雖然其發病機制并未研究清楚，但是普遍觀點認為免疫系統的異常是膜性腎病的發病基礎之一。因此在治療方面，免疫抑制劑如環孢素，他克莫司等，一直用于膜性腎病的治療。他克莫司屬于鈣調神經蛋白抑制劑類，通過與他克莫司結合蛋白和親環素受體結合，最終抑制神經鈣蛋白的活性。同時他克莫司抑制T細胞因子（如NFAT）的轉錄，減少T細胞增殖，間接減少B細胞的活化和抗體的生成，最終發揮免疫抑制作用1-4。在不同的研究中，單獨使用他克莫司或與聯合使用血管緊張素受體阻滯劑治療膜性腎病的緩解率都達到了90%左右，同時副作用又小于對照組5-7。因此他克莫司在治療膜性腎病中有著十分肯定的療效。然而，基于現在對臨床運用他克莫司的效果，不同患者之間對他克莫司的反應性有差異，提示不同的基因型可能影響患者對他克莫司的反應。在本文中，我旨在簡單歸納一下現在已知會影響他克莫司效果的基因型，希望能指導臨床用藥和日后的研究。

在人體中，他克莫司主要的代謝酶是CYP3A。CYP3A主要分為CYP3A4和CYP3A5兩個亞型，其中占主導位置的是CYP3A58-10。CYP3A5的野生型基因為A，突變基因為G;基因型上，共有AA，GA和GG三種11。其中，AA基因型被認為是他克莫司高代謝組，GG基因型被認為是他克莫司低代謝組。在張承寧等人的研究中，在GG組中到目標濃度的他克莫司應用劑量低于AA組和AG組，表明不同基因型的患者對于他克莫司的代謝效率不同12。藺婷婷等的研究中發現，雖然CYP3A5 GG組、CYP3A5 GA組和CYP3A5 AA組的服藥量逐漸增大（分別為1日2.57±0.73mg、1日3.12±0.82mg和1日3. 27 ± 0. 63mg），但他們的血藥濃度值逐漸縮小，分別為8.03±3.75ng/mL、6.33±2.47ng/mL和5.63±1.95ng/mL。其中我們可以發現CYP3A5 AA基因型患者服藥量最大，然而其血藥濃度卻是最低的13。雖然在他克莫司的治療效果與不良反應中不同基因型的患者并沒有表現出顯著差異11，但是為了為了獲得更快更好的療效，CYP3A5 AA基因型患者應該加大他克莫司的用量。

由于他克莫司作用機制中需要與鈣調磷酸酶相結合，故影響鈣調磷酸酶的基因也可能影響他克莫司在膜性腎病患者中的效果。Ying Zhu等最近報道了編碼鈣調磷酸酶調節單位基因（PPP3R1）的3′UTR處的SNP—rs875（T轉變成C），影響他克莫司在膜性腎病患者體內的效果14。研究證明，rs875（TT基因型）會增加微小RNA582-5p與PPP3R1的結合，從而降低鈣調磷酸酶調節單位的表達。此過程最終使他克莫司的效果在rs875-TT基因型的患者中療效好于TC/CC基因型的患者：TT基因型的患者在使用他克莫司后的緩解率（80%）顯著高于TC/CC基因型的患者（47%）。因此在治療膜性腎病患者中，可以檢測患者PPP3R1-rs875處的基因型，從而給予患者個體化他克莫司劑量，獲得更好的療效。

在細胞中，P-糖蛋白ABCB1（由ABCB1基因編碼）被發現是一種外排泵，可以將外源物質泵出細胞。生理狀況下，ABCB1表達在肝，胰腺，小腸與免疫細胞（T細胞和B細胞）等中，這種組織特異性的表達被認為是一種細胞的保護機制15，16。在T細胞中，ABCB1可以將他克莫司的目標分子神經鈣蛋白泵出細胞，減弱他克莫司的作用效果17，18。因此，ABCB1的活性可能會影響他克莫司的臨床效果。根據Ramin等人的研究，ABCB1 3435CC的患者與ABCB1 3435TT的患者相比，前者有著更高的他克莫司血藥濃度19。因此，對于擁有ABCB1 3435TT的患者，我們可以適量增加他克莫司的劑量，以更好的達到治療效果。

綜上所述，在膜性腎病的患者中，CYP3A5，PPP3R1-rs875和ABCB1 3435的基因型會影響他克莫司的效果。CYP3A5 AA基因型是高代謝基因型，他克莫司在此類患者中代謝率高，常規給藥的血藥濃度較低，因此為了獲得更好更快的效果，可以適量增加給藥的劑量。同時，基因型為PPP3R1-rs875 TT的患者對他克莫司的反應較高，因此可以減少給藥量，即達到了效果又可以減少藥物不良反應。對于ABCB1 3435TT的患者，適量提高他克莫司的劑量也有利于患者的治療。因此在臨床當中，提起對患者進行基因檢測并結合這三種基因型可以更好的指導用藥。在臨床研究中，基因型與他克莫司的療效間的關系研究還不是很多，為了更好的進行對膜性腎病患者的個性化給藥，還需要更多對基因型與他克莫司效果間的研究。

【參考文獻】

1 C.B. Kang， et al.， FKBP family proteins： immunophilins with versatile biological functions， Neurosignals 16 （4） （2008） 318–325.

2 J. Liu， et al.， Calcineurin is a common target of cyclophilin-cyclosporin A and FKBP-FK506 complexes， Cell 66 （4） （1991） 807–815.

3 周曉云，周楊. 他克莫司單藥治療特發性膜性腎病的近期療效[J]. 中國中西醫結合腎病雜志，2014，15（ 8） ： 706 - 708 .

4 陳琪，閔晶晶，戴竹泉，王霄一.他克莫司單藥治療特發性膜性腎病的臨床療效觀察[J/OL].廣東醫學，2019（19）：1-5[2020-04-10].https：//doi.org/10.13820/j.cnki.gdyx.20192110.

5 魏傳梅， 藺婷婷， 竇冕. CYP3A5基因多態性與膜性腎病患者他克莫司的療效及安全性的相關性[J]. 中國醫院藥學雜志， 2018， 038（002）：161-164.

6 張承寧. 不同CYP3A5基因型對特發性膜性腎病他克莫司的指導作用[C]. 中國中西醫結合學會腎臟疾病專業委員會.中國中西醫結合學會腎臟疾病專業委員會2018年學術年會論文摘要匯編.中國中西醫結合學會腎臟疾病專業委員會：中國中西醫結合學會，2018：1773.

7 藺婷婷，魏傳梅，孫紹偉.CYP3A5基因多態性對膜性腎病患者他克莫司血藥濃度影響的研究[J].海峽藥學，2019，31（11）：115-118.

作者簡介：徐懌琛（1998-），男，漢，北京人，本科，南昌大學

研究方向：醫學