阿帕替尼治療肝門膽管癌26例臨床療效分析

李海偉，王 巍，劉 靜

0 引言

肝門膽管細胞癌是膽管細胞癌的一種，惡性程度高，發病時病變多已并發梗阻性黃疸或累及門靜脈，手術難度大，放化療效果不佳，生存時間短，目前尚缺少標準治療方案。本研究選取2016年7月至2019年1月我院診斷為肝門膽管癌的患者26例，分析阿帕替尼治療肝門膽管癌的療效及預后影響因素，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2016年7月至2019年1月我院診斷為肝門膽管癌的患者26例，其中8例經穿刺活檢獲取病理證實為膽管細胞癌，18例通過病史及理化檢查臨床診斷為肝門膽管細胞癌。所有患者失去手術機會或拒絕手術，20例患者化療失敗，6例患者拒絕行化療。收集患者的臨床、輔助檢查、治療及隨訪資料。

1.2 治療方法 所有患者均接受甲磺酸阿帕替尼片治療，初始劑量為425 mg/次，每日1次，餐后半小時后口服，增強CT檢查定期復查病情，評價療效。輕度不良反應給予對癥治療，如不良反應難以耐受，給予減量至250 mg/次，每日1次。如果病情進展或出現不可耐受且無法緩解的不良反應，給予停藥，繼續支持治療，隨訪至患者死亡。12例患者發病時即出現梗阻性黃疸，9例患者治療過程中因腫瘤進展出現梗阻性黃疸，行PTCD術引流膽汁，術中植入1～3枚引流管。

1.3 療效評價標準 根據RESIST1.1標準，療效分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)和疾病進展(PD)，客觀有效率(ORR)=CR+PR，疾病控制率(DCR)=CR+PR+SD。總生存時間(OS)為開始口服阿帕替尼至患者死亡或隨訪結束，無進展生存時間(PFS)定義為開始口服阿帕替尼至疾病進展或隨訪結束。

1.4 統計學方法 采用SPSS 16.0軟件進行數據統計分析，采用Kaplan-Meier 法計算生存率，Log-Rank法進行生存率曲線顯著性檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床資料 26例患者中，男15例，女11例；平均年齡為59.5歲(37～81歲)，14例患者≤60歲，12例患者>60歲；7例患者有膽管結石病史。12例患者以皮膚鞏膜黃染、尿色加深、大便色淺及周身瘙癢等梗阻性黃疸癥狀入院。10例以腹脹、右上腹痛為首發癥狀，4例患者無臨床癥狀，體檢時發現。入組后行增強CT或MRI檢查以及常規化驗，影像主要表現為肝門軟組織影，平均大小為5.1 cm(2.5～8.2 cm)，輕度強化為主，部分可見中心壞死。8例患者腫瘤累及門靜脈分支或主干，18例患者腫瘤未累及門靜脈；N2型肝門淋巴結腫大(≥4枚區域淋巴結轉移)2例，N1型肝門淋巴結腫大(1～3枚區域淋巴結轉移)7例；遠處轉移患者7例。依據Bismuth-Corlette分型，腫瘤可分為Ⅱ型3例，Ⅲ型15例(ⅢA型8例、ⅢB型7例)、Ⅳ型8例。依據TNM分期，Ⅱ期2例，Ⅲ期15例，Ⅳ期9例。2例患者CA199正常，24例患者CA199升高，平均為181.3 μ/ml(8.5～578.2 μ/ml)。

2.2 療效、生存分析 根據 RESIST1.1標準評估化療療效，完全緩解(CR)為0，部分緩解(PR)為23.1%(6例)，穩定(SD)率為42.3%(11例)，疾病進展(PD)率為34.6%(9例)，客觀反應率(ORR)率為23.1%(6例)，疾病控制率為65.4%(17例)。中位總生存期(mOS)為9.3個月，中位無進展生存期(mPFS)為4.9個月。

本研究中門脈受累患者(8例)較未受累患者(18例)平均PFS及OS均明顯縮短(1.6個月vs.4.9個月，5.7個月vs.11.3個月)，差異有統計學意義(P<0.05)。腫瘤Bismuth-Corlette分型(Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型)PFS及OS對比，差異有統計學意義,單獨對比ⅢA型及ⅢB型，PFS及OS差異無統計學意義(P=0.522,P=0.803)。病灶大小目前并沒有嚴格分界標準，參考既往文獻報道，以5 cm為界進行分組。≤5 cm(12例)較>5 cm(14例)平均PFS明顯增加(5.0個月vs.3.0個月，P<0.05),差異無統計學意義(10.8個月vs.8.5個月，P>0.05)。腫瘤TNM分期(Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期)PFS和OS比較差異無統計學意義(P=0.07)。性別及年齡(>60歲，≤60歲)對療效影響未見統計學差異。

2.3 不良反應 常見不良反應包括蛋白尿69.2%(18例)，高血壓65.4%(17例)，手足綜合征46.2%(12例)，骨髓抑制42.3%(11例)，腹瀉26.9%(7例)；Ⅲ～Ⅳ級不良反應：高血壓15.4%(4例)，蛋白尿11.5%(3例)，骨髓抑制7.7%(2例)。輕度不良反應給予對癥處理，Ⅲ～Ⅳ級不良反應對癥治療效果不佳患者給予減量后多緩解。1例高血壓患者并發腦出血，對癥處理，癥狀緩解后減量至250 mg/d，使用2種降壓藥控制血壓在100～140/60～90 mmHg，未再次出血。1例門脈癌栓患者服藥期間出現上消化道出血，積極止血、輸液后緩解，藥量降至250 mg/d。骨髓抑制患者主要體現在血小板計數上，2例重度骨髓抑制患者給予白介素11刺激血小板再生好轉，但未恢復至正常水平。

3 討論

肝門膽管細胞癌是膽管癌的一種，與肝內膽管細胞癌和遠端膽管細胞癌相比，因病灶位于肝門，易累及門靜脈、肝動脈的主干及膽管系統，解剖復雜，發現時往往失去手術機會，并且對放化療不敏感，生存期一般在半年以內[1-2]。

近年來，靶向治療在抗腫瘤治療中發揮越來越重要的作用，隨著二代基因測序的發展，一些基因靶點認為有可能為膽管癌的靶向治療帶來希望，文獻報道，膽管癌中編碼異檸檬酸脫氫酶(Isocitrate Dehydrogenase,IDH)的基因突變率較高，可達10%～23%[3-5]；成纖維細胞生長因子受體(Fibroblast growth factor receptor，FGFR)融合基因的檢出率約為 13.6%～45.0%[6]。盡管如此，目前應用于膽管癌的靶向藥有效率依然很低[7]。

血管內皮生長因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)作為強有力的血管生成刺激因子，在腫瘤血管的形成及生長中具有重要作用。文獻報道，膽管癌中VEGF過表達，且表達水平與預后不良呈正相關[8-9]，為抗血管生成藥物的應用提供了理論支持。貝伐單抗聯合GP方案治療晚期膽管癌2個周期后，PET-CT檢查顯示，療效PR及SD的患者中腫瘤攝取明顯降低[10]。貝伐單抗聯合厄洛替尼的研究中，不聯合同步化療，PR為12%，SD為51%，顯示了抗血管生成藥物在膽管癌中良好的應用前景[11]。

阿帕替尼是小分子抗血管生成藥物，作用靶點主要為VEGFR-2，通過抑制VEGFR-2 細胞內的ATP結合位點磷酸化而阻斷下游信號傳導，從而達到抑制腫瘤血管生成的目的。阿帕替尼以其在胃癌三線治療中的良好效果廣泛應用于臨床[11]，近年來國內先后有多篇文獻報道阿帕替尼在胃癌、肺癌以及乳腺癌中的應用[12-14]，但目前尚無阿帕替尼在肝門膽管癌應用的文獻報道。

本研究中，8例門靜脈受累患者PFS、OS均明顯縮短，考慮原因：①腫瘤浸入門靜脈系統，更容易獲取營養，藥物對腫瘤及癌栓生長的抑制作用減弱。②門脈受累，入肝血流量減少，肝功能障礙加重。③癌栓造成門靜脈高壓，以及部分患者出現高血壓，導致上消化出血可能性升高，阿帕替尼造成骨髓抑制，血小板減少，不易止血。

與肝內膽管癌及遠端膽管癌相比，肝門膽管癌的預后更差，其中一個很重要的原因就是梗阻性黃疸出現較早，并且治療效果欠佳。肝門膽管癌往往累及多支肝內膽管，堵塞的類型及程度對預后影響較大。本研究依據腫瘤Bismuth-Corlette分型，發現PFS和OS差別明顯。Bismuth-Corlette分型反映了肝內膽管受累程度，Ⅱ型僅累及左右肝管一級分支，PTCD療效較好，肝功能恢復快，對阿帕替尼的耐受性好。Ⅲ型已經累及左/右膽管的二級分支，PTCD往往需要植入2～3根引流管，部分膽管無法引流，影響肝功能的恢復。Ⅳ型患者雙側膽管二級分支均受累，PTCD效果不佳，膽紅素往往很難恢復至正常水平，難以長時間耐受高劑量阿帕替尼。

目前臨床尚缺少評價肝門膽管癌瘤體大小的分界標準，查詢既往文獻[15]，并結合本研究平均直徑為5.1 cm，以5.0 cm為分界。分析顯示≤5 cm組PFS仍具有統計學優勢，但與>5 cm組比較，OS并沒有明顯差別。考慮原因與肝門膽管癌預后影響因素較多有關，尤其是部分腫瘤雖然不大，但是已經累及門靜脈和膽管系統，嚴重影響預后。

膽管癌的TNM分期標準復雜，瘤體的范圍、浸潤程度、累及血管及膽管的程度、區域淋巴結的數目以及遠處轉移均在一定程度上影響分期。本研究中Ⅱ期患者僅有2例，與Ⅲ期和Ⅳ期相比，PFS和OS優勢明顯，但是病例數目較少，偏倚較大，統計學意義有限。Ⅲ期與Ⅳ期相比,統計學曲線糾纏在一起，差異無統計學意義，提示影響分期的區域淋巴結數目及遠處轉移病灶對阿帕替尼療效的影響較小。

綜上所述，肝門膽管癌惡性程度高，除外科切除外尚缺乏有效的治療手段。阿帕替尼作為VEGF抑制劑，具有一定療效，其中門脈是否受累、Bismuth-Corlette分型及腫瘤大小可能是預后的影響因素。本研究受限于樣本量少，且為回顧性研究，統計分析存在偏倚，有待于更大樣本量的研究進行證實。