γ-干擾素釋放試驗在HIV人群結核感染診斷及發(fā)病預測中的價值

陸旭 陳巍 聞穎

1中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院傳染科（沈陽110001）；2沈陽市胸科醫(yī)院五病區(qū)（沈陽110044）

結核是人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染人群常見的機會性感染。HIV 人群的結核患病率是非HIV 人群的20 ～37倍［1］。無論是抗病毒治療前已經發(fā)現(xiàn)的結核病，還是抗病毒治療后出現(xiàn)的結核病，都是HIV 患者死亡獨立相關的危險因素［2］。WHO 推薦所有HIV病人均篩查結核。由于HIV 人群免疫缺陷使得結核的診斷更加復雜，很多癥狀以及影像學表現(xiàn)與其他共存的機會性感染難以區(qū)分；一些結核患者更加可能是無癥狀的、痰涂片陰性的以及肺外結核［3］，因此無論是哪一種篩查策略不可能保證全部的結核患者在抗病毒治療前即被診斷，這樣會增加抗病毒治療后短期內出現(xiàn)結核相關的免疫重建炎癥反應綜合征（tuberculosis-associated immune reconstitution inflammatory syndrome ，TB-IRIS）發(fā)生的風險。盡管γ-干擾素釋放試驗（interferon gamma release assay，IGRA）被普遍用于篩查結核感染，臨床上常用的有QuantiFERON-TB Gold in-tube（QFTIT）和結核感染T 細胞斑點試驗（T-SPOT.TB）兩種方法，但其陽性無法區(qū)分潛伏結核感染、活動性結核、既往曾患結核、亞臨床結核、近期接觸結核患者等多種結核感染態(tài)。評估IGRA 對某一種結核感染狀態(tài)的診斷價值與預測價值，要考慮診斷性試驗的敏感性與特異性以及陽性預測值與陰性預測值，這必然會引出一個爭論的焦點，即HIV 人群由于免疫缺陷IGRA 診斷的敏感性低即造成假陰性而漏診；而來自于如中國等結核高負擔國家的非HIV 人群IGRA 診斷的特異性低即造成假陽性而誤診。一些研究探討了抗病毒治療后結核發(fā)生的多種危險因素［4-5］，也有部分文獻研究了IGRA 對抗病毒治療后結核發(fā)生的預測價值［6］。本文將對IGRA 在HIV 人群中對結核感染的診斷以及結核發(fā)病的預測價值做一綜述，以提高臨床醫(yī)生對HIV人群中結核感染的診斷與結核發(fā)病的預測能力。

1 IGRA在HIV-TB共感染人群中的診斷價值

針對HIV 患者，要盡可能在抗病毒治療前發(fā)現(xiàn)活動性結核并給予抗結核治療，2 ～8 周后接受抗病毒治療，因此正確可行的結核篩查策略是至關重要的。首先，WHO 于2012年推薦了4 個癥狀篩查（發(fā)熱、體質量減輕、盜汗、咳嗽）策略［7］。其次，推薦了強化的篩查策略（intensified TB case finding），包括癥狀學篩查、痰涂片抗酸染色、胸片檢查，這是目前最具有經濟-效益比的篩查策略［8］。然而，由于HIV 人群亞臨床狀態(tài)的肺結核、肺外結核很常見，上述篩查策略仍然具有明顯的欠缺［9-10］。

除應用上述篩查方法外，臨床上確診結核還需要：痰培養(yǎng)、痰結核分枝桿菌/利福平耐藥實時熒光定量核酸擴增檢測（Xpert MTB/RIF）；腹部CT、淋巴結彩超、顱腦MRI 等影像學檢查；結核菌素皮試試驗（tuberculin skin test，TST）或IGRA；腰椎穿刺腦脊液篩查、活檢標本病理學檢查等。作為結核感染診斷策略之一的IGRA，其陽性無法區(qū)分潛伏性結核與活動性結核，因此在結核高負擔地區(qū)比如中國，以IGRA 陽性作為診斷活動性結核依據(jù)的特異性較低，因此在普通人群中應用IGRA陽性去診斷活動性結核是不可行的［11］。然而與非HIV 人群相比，HIV 人群具有更高的結核病發(fā)病率，因此針對此類特殊人群應該重新仔細評估IGRA 對結核的診斷價值，而不應照搬非HIV 人群的數(shù)據(jù)。很多文獻均表明：結核菌素純蛋白衍生物（purified protein derivative of tuberculin，PPD）試驗和IGRA 這兩種檢測方法均受CD4+T 淋巴細胞計數(shù)影響，其陽性率與CD4+T 淋巴細胞計數(shù)呈正比；但相較于結核菌素純蛋白衍生物（PPD）試驗而言，T-SPOT.TB 結果受CD4+T 淋巴細胞計數(shù)的影響較小即出現(xiàn)假陰性的比率較低；尤其是當CD4+T淋巴細胞計數(shù)＜200 個/μL 時，T-SPOT.TB 的陽性率顯著高于PPD 的陽性率。在105 例HIV-TB 共感染患者中，TST 的敏感性只有31%，而QFT-IT 陽性率65%（95%CI：56% ～74%），陰性率為18%，間歇陽性率17%［12］。在32 例HIV-TB 共感染患者中，TSPOT.TB 陽性率65.6%（21/32），TST 陽性率25%（8/32），所有11 例T-SPOT.TB 陰性與24 例TST 假陰性的患者均為CD4+T 計數(shù)＜500 個/μL［13］。然而最近的一篇綜述認為：HIV 合并結核患者中，IGRA 的陽性率并沒有顯著高于TST 的陽性率［14］。T-SPOT.TB 在結核菌培養(yǎng)陰性者中陽性率為44.3%，而在結核菌培養(yǎng)陽性者中陽性率高達78.9%［15］。QFT-IT在HIV人群活動性結核的診斷上敏感性和特異性分別為69%與76%；T-SPOT.TB 的敏感性和特異性要高一些，分別為89%與87%［16］；尤其是特異性方面遠遠超出了非HIV 人群，這也是由于HIV 人群結核發(fā)病率高所致。而來自于奧地利的一項研究證實，QFTIT 在HIV 人群對結核診斷的敏感性可達90.9%［6］。除低CD4+T淋巴細胞計數(shù)外，導致T-SPOT.TB 假陰性的原因還包括高齡、CD8+T 細胞減少、痰涂片陰性、痰培養(yǎng)陰性、沒有肺外結核的患者［17］。

2 抗病毒治療后結核發(fā)生的危險因素

針對基線排除了結核的HIV 患者，盡早給予抗病毒治療，能降低遠期結核的發(fā)生率；針對潛伏性結核患者則同時給予異煙肼的預防性治療（isoniazid preventive therapy，IPT）。盡管IPT對抗病毒治療后近期出現(xiàn)癥狀的亞臨床結核是沒有預防作用的，但大多數(shù)研究仍然認為IPT 的應用可降低48%抗病毒治療后結核發(fā)生的風險［18］。已有文獻報道的抗病毒治療后結核發(fā)生的危險因素有：（1）低CD4+T 細胞計數(shù)、懷疑但未接受抗結核治療、既往曾患結核的患者，是抗病毒治療后結核發(fā)生的高危人群［19］。該文獻指出：既往曾患結核的患者，抗病毒治療后發(fā)生結核的總比率為14.2%，其中6 個月發(fā)生結核的比率為9.4%，少有1年以后發(fā)生的。懷疑但未接受抗結核治療，抗病毒治療后6 個月、1、3年發(fā)生結核的比率分別為4.9%，6.5% ，8.5%。（2）HIVRNA 載量是抗病毒治療后結核發(fā)生的獨立預測因子，主要是與抗病毒治療開始6 個月以后發(fā)生的結核風險有關［20-21］。（3）抗病毒治療后免疫學無反應，男性，以及營養(yǎng)狀態(tài)差包括低血紅蛋白水平、低BMI、貧血、維生素A 與維生素D 缺乏，是抗病毒治療后結核發(fā)生的高危人群［4-5］。（4）抗病毒治療無法降低近期結核（抗病毒治療后1、3、6 個月）的發(fā)生率，抗病毒治療后短期發(fā)生結核的風險比較高［22-23］。（5）復方新諾明被普遍用于艾滋期HIV 患者耶氏肺孢子菌肺炎與弓形蟲以及某些細菌感染的預防，有文獻表明該藥物對結核的預防也是一種保護性因素，可以降低28%抗病毒治療后結核發(fā)生的風險［24］。

3 IGRA 對HIV 人群抗病毒治療后結核發(fā)生的預測價值

作為抗病毒治療后結核發(fā)生的危險因素之一，IGRA 陽性應該受到額外關注。既往研究認為PPD 皮膚試驗和IGRA 的陽性結果均可預測未來結核發(fā)病的風險，但結論由于研究的異質性太大，目前已經發(fā)表的研究還無法得出令人信服的一致性結論［25-26］。DIEL 等對近期有結核接觸史的人群隨訪2年的研究表明：PPD 試驗陽性預示著未來有2.3%概率發(fā)展成活動性結核病，而IGRA 陽性者這一預測概率則高達14.6%［27］；IGRA 在普通人群對未來結核的發(fā)生陽性預測值只有2.7%，高危人群可增加到6.8%［28］。QFT-IT 在HIV 人群對未來結核發(fā)病的陽性預測值為8.1%［6］。IGRA 具有比PPD 試驗更高的特異性，其敏感性在CD4+T 細胞計數(shù)＜200 個/μL 人群仍然具有一定的優(yōu)勢［29-30］。更為重要的是，盡管IGRA 陽性不能區(qū)分潛伏性結核、陳舊性結核與活動性結核，而且在普通人群中對結核發(fā)病的陽性預測值只有2.7%，高危人群中為6.8%，HIV人群中可達8.3%［31］。但近來的研究表明：IGRA 在非HIV 人群的痰菌陰性的肺結核以及肺外結核中診斷敏感性可達90%［32］，更為有意義的是在HIV 人群中有助于甄別出那些將在抗病毒治療后發(fā)生結核的患者［33］。與單純的T-SPOT.TB 相比，聯(lián)合應用HIVRNA 載量、CD4+T 細胞計數(shù)與T-SPOT.TB 這3 項指標，可提高結核發(fā)病的預測的敏感性37.5%到76.5%［33］。在本團隊尚未發(fā)表的研究中，其陽性預測值更是高達44.4%。抗病毒治療后出現(xiàn)的結核患者，盡管有小部分是由于新近的結核菌感染，但大部分是由于之前的結核是沒有癥狀而被漏診了的亞臨床結核病人發(fā)生了IRIS-TB，也可以被稱為“ART 相關結核”，多出現(xiàn)于抗病毒治療后1 ～3 個月內，具體時間取決于抗病毒治療前結核菌的負擔以及抗病毒治療后免疫學恢復的程度，特征是結核癥狀出現(xiàn)是常常伴有CD4+T 細胞計數(shù)的明顯升高或者是免疫細胞的功能增強，其機制是抗病毒治療后原來衰竭的結核特異性免疫功能的恢復加劇了病灶部位的炎癥反應［34］，且可能與KLRG1+PD-1+CD8+高表達T 細胞發(fā)揮的作用有關［35］。

4 結論與展望

綜上所述，HIV 人群篩查IGRA 是必要的，不僅可以檢測出結核感染，還可以預測結核發(fā)病，更為重要的是有助于鑒別出抗病毒治療后結核發(fā)生的高危人群。盡管目前單純的IGRA 檢測敏感度與特異度還不滿意，但作為結核感染診斷的免疫學試驗方法，對于結核病發(fā)病率較高的HIV 人群來說，仍然能夠發(fā)揮其不可替代的重要作用。