針刺調控a7nAchR 激活膽堿能抗炎通路的研究現狀

王東巖,楊海永,董旭,何雷,麻聰聰

·綜 述·

針刺調控a7nAchR 激活膽堿能抗炎通路的研究現狀

王東巖1,2,楊海永1,董旭1,2,何雷1,麻聰聰1

(1.黑龍江中醫藥大學,哈爾濱 150040;2.黑龍江中醫藥大學附屬第二醫院,哈爾濱 150001)

膽堿能抗炎通路是一條神經免疫通路,主要依靠乙酰膽堿與巨噬細胞及其他細胞表面上的a7nAchR相結合抑制促炎因子的合成與釋放,從而防止組織損傷。a7nAchR是膽堿能遞質的主要受體,在膽堿能抗炎通路中起關鍵作用。針刺治療有明確的抗炎作用,其作用機制可能與調控a7nAchR激活膽堿能抗炎通路有關。近年來雖然國內外學者對針刺抗炎機制進行了大量研究,然而針刺抗炎的作用機制目前仍不明確。該文從膽堿能抗炎通路概述、a7nAchR結構及功能、a7nAchR的分布、a7nAchR在膽堿能抗炎通路的作用、針刺調控a7nAchR激活膽堿能抗炎通路的機制等方面對針刺調控a7nAchR激活膽堿能抗炎通路進行分析總結,為今后探究針刺抗炎作用機制提供借鑒思路和科學依據。

針刺療法;乙酰膽堿;a7煙堿型乙酰膽堿受體;信號通路;神經免疫調節

膽堿能抗炎通路(cholinergic anti-inflamma- tory pathway, CAP)是一條以迷走神經、乙酰膽堿和特異性乙酰膽堿受體為基礎,通過神經反射作用抑制炎癥反應的神經-免疫調節通路。其作用機制是乙酰膽堿與巨噬細胞及其他細胞表面上的a7煙堿型乙酰膽堿受體(a7 nicotinic acetylcholine receptor,a7nAchR)結合,抑制炎性因子的合成與釋放從而防止組織損傷。

針刺療法在臨床已經得到十分廣泛的應用,越來越多的研究者重視針刺抗炎作用,大量的實驗證明針刺能夠抑制炎性因子干擾素、白介素、TNF-a等的釋放,從而抑制炎癥反應[1-2]。但針刺抗炎的作用機制目前仍不明確。相關研究表明針刺抗炎機制可能與激活膽堿能抗炎通路有關,a7nAchR作為CAP的核心在針刺調控膽堿能通路中發揮重要作用[3]。因此探究針刺是否通過調控a7nAchR激活膽堿能通路是可能揭示針刺抗炎作用機制的關鍵問題之一,為臨床治療各種炎性疾病提供新的治療思路。

1 膽堿能抗炎通路概述

CAP是根據膽堿能神經調節或抑制全身炎癥反應基礎提出的。Borovikova LV等[4]通過研究動物模型及培養人體外周血巨噬細胞發現刺激外周迷走神經傳出支或利用擬膽堿藥物可以抑制內毒素血癥引發的炎癥反應,明顯降低細胞炎性因子如腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF)、白介素1(interleukin-1, IL-1)與白介素6(interleukin-6, IL-6)等的釋放。根據以上研究結果Borovikova LV等[4]2000年在Nature發表文章首先提出“膽堿能抗炎通路”的概念。CAP發揮抗炎作用的基本原理是炎癥反應過程中促炎因子作用于迷走神經的傳入支,促進迷走神經釋放乙酰膽堿(acetylcholine, Ach),被釋放出的Ach與中樞神經系統(central nervous system, CNS)的M受體相結合,再通過迷走神經傳出支末端釋放的乙酰膽堿與機體內免疫細胞上的a7nAchR相結合,從而抑制促炎因子的產生。膽堿能抗炎通路的受體主要為a7nAchR,它在膽堿能抗炎過程中起關鍵作用。Ach與a7nAchR結合后能夠使巨噬細胞失活,抑制巨噬細胞合成與釋放TNF-a、IL-1和IL-6等促炎細胞因子,從而起到抗炎作用[5]。

2 a7nAchR的結構及功能

煙堿型乙酰膽堿受體(nicotinic acetylcholine receptors, nAchRs)是一種配體門控離子通道蛋白,主導突觸間快速信號的傳遞[6]。nAchRs大體可分為中樞型和外周型兩類。nAchRs由不同亞單位組成,到目前為止已確認了16種nAchRs亞單位,不同亞單位的nAchRs的藥理學和生理學特征不同。a7nAchRs是較為特殊的一種亞型,它由5個相同的亞基構成,5個a7亞基構成的同源聚合體的配體門控離子通道蛋白。a7亞基編碼基因包含10個外顯子,基因編碼、翻譯、修飾后5個亞基在Ric-3蛋白的作用下形成具有一定功能的同源聚合體a7nAchR。用親和標記方法研究發現a7受體激動劑的結合位點位于外顯子4、6、7決定的蛋白結構中[7]。每個亞基含有502個氨基酸,各亞基聯合形成一個中心通道,亞基相連的區域有配基結合位點,其與配基結合可改變受體狀態[8]。

a7nAchR是煙堿型乙酰膽堿能受體的成員,作用于突觸后膜、突觸前膜、突觸周圍等部位發揮其特定功能。當刺激突觸前膜a7nAchR時,可以促進囊泡與突觸前膜的融合、胞吐與Ca2﹢內流從而興奮電壓依賴性鈣通道引發突觸前膜去極化,最終促進或激發相應遞質的釋放[如谷氨酸、多巴胺、去甲腎上腺素、乙酰膽堿、g-氨基丁酸(GABA)等][9]。當興奮突觸后膜的a7nAchR不僅可以使突觸后膜去極化直接興奮神經元,同時還可以調節GABA的釋放[10]。因此a7nAchR能夠調節神經元興奮性使其維持正常的生理狀態。

3 a7nAchR的分布

a7nAchR分布較廣泛,在中樞海馬、前額皮層、基底核、顳葉皮層等區域及外周淋巴細胞、巨噬細胞等均廣泛分布,其中在海馬組織中含量最高[11]。

3.1 a7nAchR在外周的分布

a7nAchR于淋巴細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞、角質細胞及肺上皮細胞表面表達[12]。在免疫細胞中尤其是巨噬細胞表面的a7nAchR參與膽堿能抗炎通路并且發揮核心作用。膽堿能抗炎通路通過網狀內皮系統(reticuloendothelial system, RES)支配的器官(包括肺、脾臟、肝臟、腎臟以及胃腸道)分泌Ach來抑制炎癥反應。Ach與各類免疫細胞表面上的a7nAchR相結合,結合物可以抑制或上調胞內下游信號通路從而抑制促炎因子的合成與釋放最后起到減輕組織損害的目的。當體外細胞培養液中加入Ach可以顯著降低LPS刺激體外巨噬細胞釋放各類促炎細胞因子水平,當Ach作用于敲除a7nAchRs基因的大鼠發現,Ach的這個抗炎作用消失[13]。研究證實a7nAchRs是機體調控外周炎癥反應的核心物質[14]。

3.2 a7nAchR在中樞的分布

在中樞神經系統中神經細胞和非神經細胞表面均有a7nAchR廣泛表達,如星狀膠質細胞、小膠質細胞、少突膠質細胞和內皮細胞[15]。其中神經細胞a7nAchRs的表達主要集中在海馬區神經元區域,主要參與注意力、記憶力及認知等功能。阿爾茲海默病和帕金森病的病理改變基礎可能是神經細胞上a7nAchR功能失調,因此a7nAchR結構和表達水平的改變可能誘發多種神經系統疾病。到目前為止a7nAchR功能改變對認知功能的影響以及a7nAchRs調控在海馬神經回路中信號傳遞的具體機制尚不清楚。研究推測其機理可能與a7nAchRs刺激引發胞內鈣離子濃度升高,然后激活鈣依賴信號通路,從而增加谷氨酸的釋放量及提高谷氨酸能突觸的可塑性有關[16]。

4 a7nAchR抗炎作用

膽堿能抗炎通路是一條生理性神經-免疫抗炎通路,以迷走神經、乙酰膽堿和特異性乙酰膽堿受體為基礎,能夠通過神經反射來抑制炎癥反應的神經-免疫調節通路。該通路能夠調節免疫功能從而起到控制炎癥的作用。其作用機理主要通過Ach與巨噬細胞上的a7nAchR相互作用,抑制促炎因子的合成與釋放從而起到抗炎作用。相比于傳統的體液抗炎通路,膽堿能抗炎通路具有直接、迅速、高效等優點,而且能夠同時抑制多種炎癥因子。由于膽堿能抗炎通路的以上特性,a7nAchR是膽堿能抗炎系統的核心,目前正逐漸成為調控炎性反應的新靶點。

4.1 a7nAchR在免疫細胞水平的抗炎作用

Borovikova LV等[4]研究發現Ach可以通過介導nAchR抑制LPS產生TNFa、IL-1、IL-6等炎性因子。Takahashi HK等[17]研究發現膽堿可以抑制脂多糖(LPS)誘導單核細胞釋放IL-18、IL-12等炎性因子,而a7nAchR拮抗劑能夠改變膽堿的此種抑制功效,因此可以推斷煙堿的抗炎作用機制與激活a7nAchR有必然的關系。Orr-Urtreger A等[18]研究發現膽堿能激動劑可以抑制a7nAchR基因敲除小鼠巨噬細胞的抗炎作用,而a7nAchR基因敲除小鼠內毒素血癥患病率卻增加,該研究相當于迷走神經切斷術,該實驗研究表明激活迷走神經產生的生理性抗炎作用機制與a7nAchR密切相關。Wang H等[19]通過采用基因敲除技術定向敲除小鼠a7nAchR基因后研究發現小鼠膠原誘導的關節炎加重。體外研究發現nAchR激動劑能夠抑制野生型小鼠巨噬細胞TNF-a的表達,但對敲除a7nAchR基因小鼠的巨噬細胞TNF-a的表達無影響[20]。Xiang H等[21]通過對敗血癥患者的初步研究結果發現外周血單核細胞a7nAchR的mRNA表達水平高低是敗血癥患者膽堿能抗炎通路是否激活的臨床相關標志,a7nAchR mRNA表達水平越高則患者的炎癥控制和預后越好[22]。

4.2 a7nAchR細胞內抗炎作用

激活a7nAchR能夠顯著抑制促炎因子TNFa、IL-12、HMGB1等的表達,并且能夠促進轉化生長因子b等抗炎因子的表達從而發揮抗炎作用[23]。研究表明當激活a7nAchR后導致Ca2﹢內流,從而調控NF-kB與Jak2/STAT3信號轉導通路[24]。炎癥條件下,當a7nAchR被激活,迅速抑制蛋白激酶的活性,抑制IkB分子磷酸化,發揮抗炎作用。a7nAchR在中樞和外周細胞抗炎通路中均扮演十分重要的角色。a7nAchR受到刺激興奮后激活Jak2,導致STAT3出現磷酸化,進而產生STAT3與其DNA反應原件結合和激活。研究發現JAK2和STAT3在膽堿能抗炎過程中也發揮重要作用,并可被a7nAchR選擇性拮抗劑MLA抑制[25]。LPS刺激的中性粒細胞趨化因子巨噬細胞炎性蛋白也可被煙堿在炎性介質的mRNA水平抑制。膽堿能抗炎通路的抗炎作用出現在上游轉錄水平,正如煙堿可抑制LPS刺激的IkB磷酸化,從而阻止NF-kB的激活,而NF-kB卻是促炎介質基因轉錄的關鍵環節[26]。

5 針刺對a7nAchR的影響

Liu PR等[27]通過觀察電針對老年術后認知功能障礙大鼠認知功能的影響及其對海馬a7nAchR和促炎因子表達的調控作用。研究發現與模型組相比,電針組術后1 d、3 d、7 d的逃避潛伏期明顯縮短,平臺時間縮短(＜0.05)。術后第1天、第3天和第7天,海馬中a7nAchR陽性神經元減少,TNF-a和IL-1b陽性神經元增加。與模型組相比,電針組a7nAchR陽性神經元增加,同時TNF-a和IL-1b陽性神經元減少(＜0.05)。結果表明電針調節可以提高老年術后認知功能障礙大鼠的學習記憶能力,其機制可能與上調a7nAchR,下調海馬TNF-a和IL-1b有關。Wang Y等[28]探究電針調控a7nAchR緩解選擇性神經損傷(spared nerve injury, SNI)大鼠脊髓神經病理性疼痛,研究發現2 Hz電針刺激可明顯提高a7nAchR的表達,減少選擇性神經損傷誘導的神經病理性疼痛大鼠脊髓內IL-1b的產生。當鞘內注射a7nAchR的選擇性拮抗劑a-銀環蛇毒素時,不但能夠抑制EA在SNI大鼠中的鎮痛作用,同時抑制了a7nAchR的表達。研究表明2 Hz EA通過上調a7nAchR和下調SNI大鼠脊髓中IL-1b和CD11b來降低SNI誘導的機械超敏反應。Liu J等[29]研究電針通過激活局灶性腦缺血/再灌注損傷大鼠a7nAchR介導的抗炎活性,減輕學習和記憶障礙,發現EA激活了海馬中a7nAchR的表達。此外,EA下調海馬中小膠質細胞/巨噬細胞標記物Iba1和星形膠質細胞標記物膠質纖維酸性蛋白的表達。EA治療能夠抑制炎性細胞因子TNF-a和IL-1b的產生。用a7nAchR拮抗劑甲基烏頭堿治療減弱了EA治療后學習和記憶的改善以及EA對神經膠質細胞活化和炎性細胞因子產生的抑制作用。研究結果表明EA能夠通過激活a7nAchR來改善腦缺血性損傷后的學習和記憶功能,從而顯著降低神經炎癥反應。胡志蘋等[30]研究a7nAchR介導電針(100 Hz)調控自然殺傷細胞的細胞活性,研究結果顯示電針加拮抗劑組比電針組脾臟NK細胞活性明顯增強,差異具有統計學意義(＜0.05),證明a7nAchR介導了電針(100 Hz)調節免疫功能的作用。

6 針刺調控a7nAchR激活膽堿能抗炎通路抗炎機制

當機體發生炎癥刺激時,刺激信號通過傳入迷走神經傳遞至大腦孤束核,經過中樞相關膽堿受體傳遞,通過興奮迷走神經運動背核將神經興奮通過迷走神經傳出支傳遞,神經末梢被刺激后從外周釋放Ach,與免疫細胞上的a7nAchR結合,通過NF-kB、JAK2/STAT3、PI3K/AKT等信號通路抑制TNF-a、IL-1、IL-6等多種炎性因子的產生與釋放,發揮抗炎作用[31-32]。

6.1 激活JAK2/STAT3通路

JAK2/STAT3通路介導細胞增殖、細胞分化、細胞凋亡及生物體免疫調節等多個生理過程,在生物體免疫調節過程中發揮重要作用。當產生炎癥反應時,針刺通過刺激迷走神經,使神經傳出纖維釋放Ach與a7nAchR抑制巨噬細胞活化發揮抗炎作用[33]。研究發現JAK2和STAT3在膽堿能抗炎過程中也發揮重要作用,并可被a7nAchR選擇性拮抗劑MLA抑制[34]。項水英[35]研究電針對COPD大鼠模型作用,研究結果顯示電針治療能夠抑制大鼠肺組織中NF-kB、JAK2及STAT3基因的表達,抑制炎癥反應,說明電針治療能夠抑制NF-kB與JAK2/STAT3信號轉導通路激活狀態,當大鼠體內注射a7nAchR阻斷劑后,則電針的抗炎效應明顯被抑制,證明電針的抗炎作用可能與調控a7nAchR激活CAP相關。其作用機制可能是針刺刺激興奮a7nAchR,激活JAK2,導致STAT3出現磷酸化,進而產生STAT3與其DNA反應原件結合和激活。促發膠質細胞分泌炎性因子阻斷軸突-膠質細胞的連接,從而影響神經元正常功能。針刺可以調控a7nAchR的表達,a7nAchR特異性激動劑可以降低相關炎性因子的表達,激活a7nAchR介導的膽堿能通路抑制炎性反應,a7nAchR特異性激動劑又能夠抑制JAK2-STAT3,推測針刺可能調控a7nAchR激活JAK2-STAT3抑制炎癥反應。

6.2 激活NF-kB通路

核因子kB(nuclear factorkB,NF-kB)是在炎性反應中無法代替的轉錄因子,NF-kB在炎性反應中能夠與多種炎性反應調控基因的啟動子相結合,從而調控炎癥反應。針刺可能通過激活a7nAchR,抑制蛋白IkB被促炎因子磷酸化后所激活,NF-kB被炎性因子刺激活化后結合在目標基因啟動子上的kB結合位點上形成具有生物功能的復合體,從而調控炎癥反應相關基因的轉錄,促進大量促炎因子的表達[36-37]?？琢⒓t等[38]采用電針治療腦缺血大鼠大椎及雙側內關穴,研究結果表明針刺可以降低腦缺血再灌注后TNF-a的含量,并且能夠下調NF-kB的表達抑制不良信號轉導對神經細胞引起的損害。當激活巨噬細胞表面上的a7nAchR,抑制NF-kB p65的磷酸化,從而抑制促炎細胞因子的合成與釋放[39]。研究發現當各種針刺刺激激活a7nAchR后,其下游轉錄因子NF-kB的活性發生變化,從而影響細胞因子IL-1b與IL-8等的表達[40]。膽堿能抗炎通路的抗炎作用出現在上游轉錄水平,從而阻止NF-kB的激活,而NF-kB卻是促炎介質基因轉錄的關鍵環節[41]。a7nAchR可能通過調控NF-kB信號轉導通路抑制炎癥反應[42]。研究發現電針預處理能夠激活a7nAchR,降低HMGB1的釋放[43]。因此可以推測電針可能調控a7nAchR激活NF-kB通路,從而抑制炎癥反應。

6.3 激活PI3K/AKT通路

PI3K/AKT是生物體內非常重要的一條細胞內信號傳導通路,PI3K是一種脂質激酶,當針刺刺激導致a7nAchR釋放激活膽堿能通路,使胞內RTKs發生磷酸化從而激活PI3K蛋白,進而調控下游介質的表達[44-45]。針刺調控a7nAchR激活膽堿能通路使PI3K蛋白活化,激活產物可以與AKT表面上的PH結構域相結合,從而激活AKT調控細胞生長、凋亡,進而抑制促炎細胞因子釋放[46]。研究發現針刺調控a7nAchR的表達,a7nAchR能夠激活PI3K/AKT信號傳導通路,通過調控抗氧化酶等因子的表達,從而調控炎性因子與抑炎因子轉錄與釋放,從而調控炎癥反應[47]。

綜上所述,針刺能夠調控a7nAchR的表達,激活膽堿能抗炎通路,可能通過NF-kB、JAK2/STAT3、PI3K /AKT等信號轉導通路抑制炎性因子與促炎因子的合成與釋放,從而調控炎癥反應。

7 展望

膽堿能抗炎通路可以直接、迅速、高效地調節免疫功能從而起到控制炎癥的通路[48]。a7nAchR在膽堿能抗炎通路處于核心地位[14]。針刺能夠調控a7nAchR的表達,激活膽堿能抗炎通路,通過NF-kB、JAK2/STAT3、PI3K/AKT等多條信號轉導通路抑制炎癥反應。然而其上下游通路蛋白的表達及信號的傳遞機制仍未闡明,需要更有針對性的實驗進行研究探索。a7nAchR在抑制機體氧化應激及神經炎癥中也發揮重要的作用,在神經保護及抑制炎癥反應過程處于核心地位。在神經保護及抑制炎癥反應領域中,針刺調控a7nAchR的作用機制具有強大的臨床應用前景,值得深入地研究[49-50]。

[1] 舒晴,陳麗,何文娟,等.針灸調控炎癥通路相關研究的回顧[J].世界針灸雜志,2016,26(2):63-69.

[2] 張瑞,郭麗紅,殷媛,等.電針對膠原誘導性關節炎大鼠血清中炎性細胞因子含量的影響[J].針刺研究,2016, 41(1):51-54.

[3] 石莎,殷明.煙堿型乙酰膽堿受體及其神經保護作用[J].現代生物醫學進展,2009,9(7):1350-1351, 1355.

[4] Borovikova LV, Ivanova S, Zhang M,. Vagus nerve stimulation attenuates the systemic inflammatory response to endotoxin[J]., 2000,405(6785):458- 462.

[5] Rosas-Ballina M, Tracey KJ. Cholinergic control of inflammation[J]., 2010,265(6):663-679.

[6] Narla S, Klejbor I, Birkaya B,. α7 nicotinic receptor agonist reactivates neurogenesis in adult brain[J]., 2013,86(8):1099-1104.

[7] Wu J, Lukas RJ. Naturally-expressed nicotinic acetylcho- line receptor subtypes[J]., 2011,82(8):800-807.

[8] Charpantier E, Wiesner A, Huh KH,. Alpha7 neuro- nal nicotinic acetylcholine receptors are negatively regulated by tyrosine phosphorylation and Src-family kinases[J]., 2005,25 (43):9836-9849.

[9] Albuquerque EX, Pereira EFR, Alkondon M,. Mam- malian nicotinic acetylcholine receptors: from structure to function[J]., 2009,89(1):73-120.

[10] Li S, Li Z, Pei L,. The?±7nAch-NMDA receptor complex is involved in cue-induced reinstatement of nicotine seeking[J]., 2012,209(12): 2141-2147.

[11] Hawkins BT. Modulation of cerebral microvascular permeability by endothelial nicotinic acetylcholine receptors[J].:, 2005,289(1): H212-H219.

[12] Gahring LC, Rogers SW. Neuronal nicotinic acetylcholine receptor expression and function on nonneuronal cells[J]., 2005,7(4):E885-E894.

[13] Parrish WR, Rosas-Ballina M, Gallowitsch-Puerta M,. Modulation of TNF release by choline requires alpha7 subunit nicotinic acetylcholine receptor-mediated signaling[J]., 2008,14(9-10):567.

[14] Kawashima K, Fujii T. Basic and clinical aspects of non- neuronal acetylcholine: overview of non-neuronal cholinergic systems and their biological significance[J]., 2008,106(2):167.

[15] Hawkins BT, Egleton RD, Davis TP. Modulation of cerebral microvascular permeability by endothelial nicotinic acetylcholine receptors[J]., 2005,289(1):H212.

[16] Cheng Q, Yakel JL. The effect of α7 nicotinic receptor activation on glutamatergic transmission in the hippocampus[J]., 2015,97(4): S0006295215003858.

[17] Takahashi HK, Iwagaki H, Hamano R,. Alpha7 nicotinic acetylcholine receptor stimulation inhibits lipopolysaccharide-induced interleukin-18 and -12 production in monocytes[J]., 2006, 102(1):143.

[18] Orr-Urtreger A, G?ldner FM, Saeki M,. Mice deficient in the alpha7 neuronal nicotinic acetylcholine receptor lack alpha-bungarotoxin binding sites and hippocampal fast nicotinic currents[J]., 1997,17(23):9165.

[19] Wang H, Yu M, Ochani M,. Nicotinic acetylcholine receptor alpha7 subunit is an essential regulator of inflammation[J]., 2002,421(6921):384-388.

[20] Zhao M, He X, Bi XY,. Vagal stimulation triggers peripheral vascular protection through the cholinergic anti-inflammatory pathway in a rat model of myocardial ischemia/reperfusion[J]., 2013,108 (3):345.

[21] Xiang H, Hu B, Li Z,. Dexmedetomidine controls systemic cytokine levels through the cholinergic anti- inflammatory pathway[J]., 2014,37(5): 1763-1770.

[22] Cedillo JL, Arnalich F, MartínSánchez C,. Useful- ness ofa7 nicotinic receptor messenger RNA levels in peripheral blood mononuclear cells as a marker for cholinergic anti-inflammatory pathway activity in septic patients: results of a pilot study[J]., 2015, 211(1):146-155.

[23] Rehani K, Scott DA, Renaud D,. Cotinine-induced convergence of the cholinergic and PI3 kinase-dependent anti-inflammatory pathways in innate immune cells[J].(), 2008,1783(3):375-382.

[24] Marie-Renée Blanchet, Evelyne Isra?l-Assayag, Daleau P,. Dimethyphenylpiperazinium, a nicotinic receptor agonist, downregulates inflammation in monocytes/ macrophages through PI3K and PLC chronic activation[J]., 2006, 291(4):L757-L763.

[25] de Jonge WJ, Ep VDZ, The FO,. Stimulation of the vagus nerve attenuates macrophage activation by activating the Jak2-STAT3 signaling pathway[J]., 2005,6(8):844-851.

[26] Yoshikawa H, Kurokawa M, Ozaki N,. Nicotine inhibits the production of proinflammatory mediators in human monocytes by suppression of I-kappaB phosphor- ylation and nuclear factor-kappaB transcriptional activity through nicotinic acetylcholine receptor alpha7[J]., 2010,146(1):116-123.

[27] Liu PR, Zhou Y, Zhang Y,. Electroacupuncture alleviates surgery-induced cognitive dysfunction by increasinga7-nAchR expression and inhibiting inflamm- atory pathway in aged rats[J]., 2017,659:1 -6.

[28] Wang Y, Jiang Q, Xia YY,. Involvement of α7nAchR in electroacupuncture relieving neuropathic pain in the spinal cord of rat with spared nerve injury[J]., 2018,137:257.

[29] Liu J, Li C, Peng H,. Electroacupuncture attenuates learning and memory impairment via activation ofa7nAchR-mediated anti-inflammatory activity in focal cerebral ischemia/reperfusion injured rats[J]., 2017,14(2):939-946.

[30] 胡志蘋,黃志華,黃誠.a7尼古丁受體介導100 Hz電針調節自然殺傷細胞活性的實驗研究[J].重慶醫學, 2014,43(5):582-583.

[31] Candelario-Jalil E. Injury and repair mechanisms in ischemic stroke: considerations for the development of novel neurotherapeutics[J]., 2009,10(7):644-654.

[32] Guarini S, Altavilla D, Cainazzo MM,. Efferent vagal fibre stimulation blunts nuclear factor-kB activation and protects against hypovolemic hemorrhagic shock[J]., 2003,107(8):1189-1194.

[33] Mcnamara PJ, Murthy P, Kantores C,. Rapid disruption of axon-glial integrity in response to mild cerebral hypoperfusion[J]., 2011,31(49):18185.

[34] Zhang W, Sun Q, Gao X,. Anti-inflammation of spirocyclopiperazinium salt compound LXM-10 targeting α7 nAChR and M4 mAChR and inhibiting JAK2/STAT3 pathway in rats[J].,2013,8(6): e66895.

[35] 項水英.膽堿能抗炎通路在電針治療COPD大鼠中的作用研究[D].合肥:安徽中醫藥大學,2018.

[36] Cai ZY, Yan Y, Chen R. Minocycline reduces astrocytic reactivation and neuroinflammation in the hippocampus of a vascular cognitive impairment rat model[J]., 2010,26(1):28-36.

[37] 曹燕.針刺治療血管性癡呆的臨床選穴規律及海馬膽堿能抗炎通路的研究[D].濟南:山東中醫藥大學, 2017.

[38] 孔立紅,劉勝洪,毛娟娟,等.電針對腦缺血大鼠NF-kB及TNF-a表達的影響[J].中國康復醫學雜志,2009,24 (8):711-714.

[39] Han Z, Shen F, He Y,. Activation ofa-7 nicotinic acetylcholine receptor reduces ischemic stroke injury through reduction of pro-inflammatory macrophages and oxidative stress[J]., 2014,9(8):e105711.

[40] 周永川.a7nAchR-NF-kB信號通路在尼古丁影響人牙周膜細胞IL-1b和IL-8表達中的研究[D].西安:第四軍醫大學,2012.

[41] Yoshikawa H, Kurokawa M, Ozaki N,. Nicotine inhibits the production of proinflammatory mediators in human monocytes by suppression of I-kappaB phosphor- ylation and nuclear factor-kappaB transcriptional activity through nicotinic acetylcholine receptor alpha7[J]., 2010,146(1):116-123.

[42] Yue Y, Liu R, Cheng W,. GTS-21 attenuates lipopolysaccharide-induced inflammatory cytokine production in vitro by modulating the Akt and NF-kB signaling pathway through thea7 nicotinic acetylcholine receptor[J]., 2015,29(2): 504-512.

[43] Wang Q, Wang F, Li X,. Electroacupuncture pretreatment attenuates cerebral ischemic injury througha7 nicotinic acetylcholine receptor-mediated inhibition of high-mobility group box 1 release in rats[J]., 2012,9(1):24-30.

[44] Guo H, German P, Bai S,. The PI3K/AKT pathway and renal cell carcinoma[J]., 2015,42 (7):343-353.

[45] Risso G, Blaustein M, Pozzi B,. Akt/PKB: one kinase, many modifications[J]., 2015,468(2):203- 214.

[46] 傅文垚,羅建平,劉長虹.PI3K/AKT信號通路在常見神經退行性疾病中的機制研究進展[J].生物技術通訊, 2017,28(6):853-859.

[47] 萬亞會.膠質細胞a7-nAchR/PI3K/AKT通路在小鼠慢性睡眠剝奪中的炎性作用機制研究[D].天津:天津醫科大學,2018.

[48] Pavlov VA, Tracey KJ. The cholinergic anti-inflammatory pathway[J]., 2005,19(6):493- 499.

[49] 謝佳麗,劉超明,李良東,等.a7nAchR的抗炎及神經保護作用研究進展[J].贛南醫學院學報,2017,37(3): 471-476.

[50] Parada E, Egea J, Buendia I,. The microgliala7-acetylcholine nicotinic receptor is a key element in promoting neuroprotection by inducing heme oxygenase- 1 via nuclear factor erythroid-2-related factor 2[J]., 2013,19(11):1135-1148.

Current Research on Acupuncture Regulation ofa7nAChR Activation of Cholinergic Anti-inflammatory Pathway

-1,2,-1,1.2,1,-1.

1.,150040,; 2.,150001,

The cholinergic anti-inflammatory pathway is a neuroimmune pathway. It prevents tissue damage mainly through acetylcholine binding toa7nAChR on the surface of macrophages and other cells to inhibit the synthesis and release of pro-inflammatory factors. Thea7nAChR is the main receptor for cholinergic transmitters and plays a key role in the cholinergic anti-inflammatory pathway. Acupuncture has a definite anti-inflammatory effect. Its mechanism of action may be related to regulatinga7nAChR activation of cholinergic anti-inflammatory pathway. Although scholars at home and abroad have made a lot of studies on the anti-inflammatory mechanism of acupuncture in recent years, the mechanism of anti-inflammatory action of acupuncture is now still unclear. This article analyzes and summarizes acupuncture regulation ofa7nAChR activation of cholinergic anti-inflammatory pathway from an overview of cholinergic anti-inflammatory pathway,a7nAChR structure and function,a7nAChR distribution, the role ofa7nAChR in cholinergic anti-inflammatory pathway and the mechanism of acupuncture regulation ofa7nAChR activation of cholinergic anti-inflammatory pathway so as to provide reference ideas and scientific basis for future exploration of the mechanism of anti-inflammatory action of acupuncture.

Acupuncture therapy; Acetylcholine;a7 nicotinic acetylcholine receptor; Signaling pathway;Neuroimmunomodulation

R2-03

A

10.13460/j.issn.1005-0957.2020.01.0116

1005-0957(2020)01-0116-07

2019-06-25

國家自然科學基金項目(81473763);黑龍江省教育廳科學技術研究項目重點項目(12531z010);黑龍江中醫藥大學創新團隊建設項目(2017sit01);黑龍江中醫藥中青年科技攻關項目(ZQG-028);黑龍江中醫藥大學研究生創新科研項目(2018yjscx012)

王東巖(1971—),女,教授,博士、博士后導師,Email:doctwdy@163.com