胰管結石合并胰腺癌的診治現狀

嚴勇，孫航，吳傳新

（重慶醫科大學附屬第二醫院，重慶）

0 引言

胰管結石是位于胰腺導管內的結石，目前病因尚不明確，有學者認為與酗酒相關，且多數患者有慢性胰腺炎病史。主要癥狀為腹部不適或疼痛、消瘦、消化道癥狀，更有甚者造成胰源性門脈高壓[1]。由胰管結石合并慢性胰腺炎發展為胰腺癌的過程可能為胰腺慢性炎癥、結石梗阻與局部刺激，導致主胰管上皮杯狀細胞不典型增生和鱗狀上皮化生，進一步惡變為胰腺癌。同時，胰管結石合并感染導致胰腺慢性炎癥，在炎癥與機體抗炎過程中胰管多處形成不同程度狹窄，在組織不斷地修復過程中組織增生超過了正常修復范圍，就像皮膚瘢痕一樣，形成新生物[2]。胰管結石合并胰腺癌的臨床表現不典型，常與單純的胰管結石具有共性表現，缺乏特異性癥狀，早期不易診斷，貽誤治療時機。因此，探討胰管結石的治療管理策略及胰管結石合并胰腺癌的早期診斷、治療具有重要意義。

1 流行病學

胰管結石疾病并不常見，在人群中發病率低于5%。可想而知，胰管結石合并胰腺癌的發病率則更低，目前國內外對其發病率還沒有一個很好的統計研究。何振平等通過回顧性研究統計出43 位胰管結石患者中有8 位患者合并胰腺癌[1]。更有周泉波等統計出9 例通過各種影像學技術診斷為胰管結石合并胰腺癌的患者，均接受手術治療，并行病理組織活檢，其中8 例活檢結果為胰腺癌，僅有1 例行剖腹探查取兩次病理組織活檢均提示慢性炎癥，隨后放棄手術切除病灶，但在1 年半后復診時已經發展為胰腺癌并腫瘤廣泛轉移而失去手術機會[3]。這些研究均說明胰管結石和胰腺癌之間有著密切的聯系。

2 危險因素及可能的分子機制

胰管結石致癌是多個步驟演變的過程，其演變的確切發生機制尚未完全明確。現有研究表明，結石的長期存在可致使局部刺激，導致出現胰液淤積、慢性細菌感染、慢性胰腺炎、胰管梗阻，從而導致主胰管上皮杯狀細胞不典型增生和鱗狀上皮化生并最終發生癌變[2]。而慢性胰腺炎也可引起胰管結石，后者加劇胰腺炎癥，反復慢性炎癥刺激誘發腫瘤的生成。

2.1 胰管結石形成的危險因素

胰管結石的病因尚不清楚，可能與酗酒、膽道疾病、甲狀旁腺功能亢進以及遺傳因素有關，但可以肯定的是胰管梗阻和胰液中鈣濃度升高是形成結石的根本原因。最近的研究表明，人正常胰液中含有一種鈣穩定劑，即胰石蛋白（pancreatic strone protein，PSP），其屬于胰腺分泌的應激蛋白家族成員之一，主要由胰腺腺泡細胞合成和分泌，是胰腺外分泌產物，胃腸細胞等也有少量合成和分泌[4]。它通過結合碳酸鈣的活性位點，抑制碳酸鈣晶體從胰液中析出，進而抑制胰管結石的形成和沉淀。在上述致病因素的作用下，胰腺腺泡細胞的結構和功能發生改變，從而導致PSP 的合成和分泌減少，引起胰液中的碳酸鈣相對過飽和，碳酸鈣不再受到抑制而形成晶體，最終致使胰管結石發生[5]。

2.2 胰管結石合并胰腺癌的分子機制

從分子生物學機制而言，則與各類惡性腫瘤類似，如慢性炎癥因子過度刺激以及生長因子及其受體異常、原癌基因的激活或過度表達、抑癌基因的失活、DNA 錯配修復基因異常等多重因素共同調節[6]。

白細胞介素-6（interleukin 6，IL-6）：典型的促炎細胞因子IL-6 也具有促腫瘤作用[7，8]。體外研究表明，胰腺癌細胞系和癌癥相關成纖維細胞均可產生IL-6，IL-6 可能起自分泌和旁分泌刺激作用，導致腫瘤細胞遷移和侵襲增加，以及上皮向間質轉化[9，10]。在胰腺癌患者血清、胰液和組織中，IL-6 水平較健康對照者明顯升高。這表明IL-6 在胰腺癌的發生發展，特別是遷移和侵襲過程中起著重要的作用。

白細胞介素-10（interleukin 10，IL-10）：IL-10 是一種有效的抗炎細胞因子，幾乎所有免疫細胞和腫瘤細胞均可分泌IL-10。一方面，IL-10 可以抑制NF-κB 信號傳導，發揮抗腫瘤作用，但另一方面，由于其免疫抑制作用，它可以使細胞成熟和分化，從而促進癌癥的免疫逃避。Padoan 等發現在胰腺癌患者標本中，IL-10 的表達明顯高于正常胰腺組織，提示IL-10 可能參與胰管結石、慢性胰腺炎向胰腺癌轉變的過程。

轉化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）：TGF-β 是一種具有抗炎和免疫抑制作用的多效細胞因子，其作用復雜而矛盾。在生理條件下，TGF-β 在細胞增殖和分化中具有充分證明的作用，而其作用在癌癥中可能有所不同，具體取決于腫瘤發生的階段[11]。在早期階段，TGF-β 可能起抑制腫瘤的作用，主要是通過抑制細胞周期進程，但在后期階段，它通過誘導上皮向間質轉化增強腫瘤的侵襲和轉移[12]。而胰腺癌組織中TGF-β 呈高表達，所以其在胰腺癌的侵襲和轉移過程中亦起著不可小覷的作用[13]。

原癌基因K-ras 的激活：此基因的異常在多種腫瘤中均存在，但在胰腺癌中突變發生率最高[4]。野生型K-ras 編碼的蛋白是一種具有鳥苷三磷酸（guanosine triphosphate，GTP）酶活性的鳥苷酸結合蛋白，但發生突變后，這種GTP 酶的活性降低，致使細胞生長失控，亦有報道稱慢性胰腺炎患者粘液細胞增生灶中K-ras 基因突變也很常見，提示K-ras可能在胰管結石致癌過程中起重要作用[14]。

抑癌基因p16 的失活：這是一種參與調控細胞周期的基本基因，負調節細胞增殖及分裂，在人類大部分腫瘤細胞株發現有純合子缺失、突變，p16 基因失活在超過70%的胰腺癌中出現，故此基因可能在胰腺癌的發生發展過程中扮演重要角色。

DNA 錯配修復基因失活：這是與惡性腫瘤相關的第三類腫瘤基因，與胰腺癌發生發展也有密切關系，其突變主要表現為簡單重復序列的異常，即微衛星不穩定性。現已知DNA復制差錯的細胞系顯示對烷基化物無效，此表現有助于化療方案的選擇。但胰腺癌微衛星不穩定性的研究結果目前尚有爭議，因此DNA 錯配修復基因與胰腺癌的關系仍有待進一步的研究。

端粒酶逆轉錄酶活性異常：人體正常組織細胞中端粒酶逆轉錄酶活性均為陰性，而胰腺癌是高度惡性腫瘤，大部分胰腺癌組織中端粒酶逆轉錄酶活性異常[15]。薛福龍等將46例胰腺癌患者標本通過胰腺癌以及癌旁組織進行收集，并進行免疫組化染色和HE 染色，最終分析得出39 例患者胰腺癌組織中端粒酶逆轉錄酶呈陽性，而癌旁組織中僅有12 份標本顯示為陽性，胰腺癌組織中端粒酶陽性明顯高于癌旁組織，由此推測端粒酶活性異常在胰腺癌的發生中起重要作用[16]。

3 診斷

結合臨床，對于慢性胰腺炎和胰腺結石早期診斷方式多樣，確診率極高，但胰腺癌表現早期類似于胰管結石，缺乏特異性癥狀，故診斷困難。目前對于胰腺癌的影像學檢查應遵循完整、精細、動態以及立體的基本原則。超聲的簡便易行，CT 較好的空間、時間分辨率，MRI+MRCP 的準確性，這些影像診斷技術均有助于慢性胰腺炎和胰管結石的診斷，但由于合并胰腺癌的病例少，對合并胰腺癌的漏診率仍然很高[17]。因此，胰管結石合并胰腺癌診斷應注重慢性胰腺炎和胰管結石病史，對于有上述病史的病人在短時間內癥狀進行性加重，發作頻繁或合并梗阻性黃疸，應高度懷疑是否并發胰腺癌，須做進一步檢查，如CT、MRI 等來明確。B 超和CT 是本病首選的影像學檢查方法，可發現胰腺的占位性病變[18，19]。胰腺薄層掃描增強CT 對胰管結石合并胰腺癌的診斷和治療有重要的意義，可明確結石和腫物的大小、部位、形態、內部結構及與周圍結構的關系，并能夠準確判斷有無肝轉移及顯示腫大淋巴結，以及后期可行三維重建進一步明確胰腺癌病變本身情況、病變與擴張胰管及周圍結構的關系等信息，這些信息可以很直觀地表明能否手術切除癌變病灶以及手術切除方式。MRI+MRCP 對結石部位、胰管狹窄和擴張程度敏感，并顯示胰管和膽管受腫瘤侵犯程度及繼發性改變，結合CT 診斷率更高。超聲內鏡引導下細針穿刺細胞學檢查是診斷胰管結石合并胰腺癌的金標準，對于具有實體胰腺腫塊的患者，此方法的診斷敏感性為54%-96%，特異性為96%-98%，準確度為83%-95%[20]。

根據以往研究，有以下癥狀有助于胰管結石合并胰腺癌的診斷：①合并膽管狹窄梗阻及黃疸；②合并糖尿病史；③有酗酒病史，伴酒精性慢性胰腺炎；④發生于年輕人的胰管結石，且癥狀較劇烈；⑤已診斷為慢性胰腺炎，出現消瘦、腹瀉加重。

4 治療與預防

對于單純胰管結石者，或合并慢性胰腺炎者，可行ERCP+ 體外沖擊波碎石術（extracorporeal shock wave lithotripsy，ESWL）聯合治療，同時收集胰液行腫瘤標志物和癌細胞檢測，排除胰腺癌[21，22]；可行胰管切開取石，胰腸吻合術或者內鏡下取石，以清除結石，解除梗阻，通暢引流，胰管減壓。術中應仔細探查，若懷疑病變性質為惡性者，應在術中取標本送快速冰凍切片明確病變性質。因為有相關病例報道，術前檢查僅提示胰管結石合并慢性胰腺炎，但行手術治療后于病理標本中發現小胰癌。若快速冰凍切片證實為良性病變者，亦不排除假陰性可能，術后需要定期復查、長期隨訪，發生惡變盡早手術。

對于胰管結石合并胰腺癌者，手術切除癌變病灶是最為確切有效的治療方法。手術原則是切除癌變病灶，做到根治腫瘤，并且取盡殘留胰管內結石，解除梗阻，通暢引流，胰管減壓，盡量保留胰腺內外分泌功能，以及消除患者疼痛癥狀[23]。胰腺癌變病灶位于胰頭、病變局限者，可行根治性胰十二指腸切除術。對于癌變病灶位于胰體尾部者，由于病灶位置原因，早期易發生胰周組織及血管侵犯，并且慢性胰腺炎易形成胰腺組織與胰周組織的粘連，一般主張行包括癌腫及脾臟在內的聯合臟器切除；如腫瘤病灶大，侵犯廣泛，但只要無遠處轉移，應當爭取全胰切除術；確診合并有遠處轉移或晚期癌腫而不能切除者，外科治療應當以緩解癥狀，改善生活質量為治療目的，亦可選擇化療、免疫治療、放射治療等治療方案，其目的也是盡可能預防與減輕疼痛，提高生活質量[24]。近期的研究也在逐步探索這些新興治療對于胰腺癌治療的價值，并且目前初步反饋的結果表明其具有良好的前景。

對于胰管結石合并胰腺癌的預防，筆者認為最關鍵的應是對胰管結石的預防，比如避免酗酒、吸煙、低脂飲食等，還有及時治療膽石癥等。鑒于有取下病理標本后才發現小胰癌的先例，若確診胰管結石，則更應該早期清除結石，避免進一步發展為胰腺癌。

5 總結與展望

盡早識別出具有胰管結石并且有高度惡變傾向的患者，并制定適當的隨訪計劃將使高危患者能夠及早得到治療，同時也可以防止對單純胰管結石進行不必要的胰腺切除手術。這可以通過執行大型回顧性研究和前瞻性研究來實現，這些研究需要長期隨訪這些患者，這將有助于更好地了解疾病過程。此外，將能夠識別與這些惡變前狀況相關的風險因素，這為針對這些惡變前狀況篩選目標人群的可能性提供了可能性。