某三甲醫院抗腫瘤藥物治療藥物監測及個體化用藥情況分析研究

車仙花 劉慧瑩 李雪征 姜哲

【摘要】目的：調查某三甲綜合性醫院使用抗腫瘤藥物的現狀分析，評價其開展治療藥物監測（TDM）的可行性，提高患者用藥安全性和有效性，為今后臨床合理應用抗腫瘤藥物提供參考依據。方法：回顧性分析該院2018年12月期間使用的抗腫瘤藥物的住院患者病例，經醫院信息系統（HIS）選取研究對象的病歷資料，對患者的一般情況、臨床診斷、生化檢驗、藥品的用法用量等進行相關統計學分析。結果：2018年12月期間使用的抗腫瘤藥物病例中可開展TDM 的病歷共有102例，主要臨床科室包括為腫瘤內科、乳腺外科、甲狀腺外科、婦科等。年齡分布以50-70歲為主，占61.8%;70歲以上最少，占8.8%。在可開展TDM 的102例患者中，普遍存在肌酐、白細胞、中性粒細胞異常的情況和聯合用藥種類較多的情況。由于抗腫瘤藥物治療窗窄、毒性大以及藥代動力學差異大的等情況，應用TDM技術可以保障抗腫瘤藥物治療的有效性和安全性，因此我院也該加快開展抗腫瘤藥物TDM項目。結論：利用TDM技術指導臨床合理用藥，可以減少不良反應發生率，提高治療效果及優化腫瘤藥物個體化用藥方案具有重要的臨床意義。

【關鍵詞】治療藥物監測;抗腫瘤藥物;個體化用藥

[中圖分類號]R979.1[文獻標識碼]A[ 文章編號 ]2096-5249（2021）21-0061-02

近期發表的治療藥物監測（TDM）工作規范專家共識中發表， TDM 是通過測定患者體內的藥物暴露、藥理標志物或藥效指標，利用定量藥理模型，以藥物治療窗為基準，制定適合患者的個體化給藥方案;其核心是個體化藥物治療。目前開展TDM 的藥品種類有免疫抑制（他克莫司、環孢素）、抗癲癇藥物（苯巴比妥、卡馬西平、丙戊酸鈉等）、心血管藥物（地高辛）、抗菌藥物、抗腫瘤藥物和精神類藥物等。近年來，隨著對抗腫瘤藥物的深入研究和化療方案的改進，關于抗腫瘤藥物在體內藥代動力學的特點、治療效果和藥物不良反應（ADR）相關性的研究受到廣泛關注[1]。2020年我國制定了《抗腫瘤生物類似藥治療藥物監測藥學專家共識（2020版 ）》[2]，這表示抗腫瘤藥物 TDM 在臨床應用的必要性及迫切性。本文針對調查我省某三甲綜合性醫院抗使用腫瘤藥物的現狀進行分析，評價開展抗腫瘤藥物的治療藥物監測的可行性，從而為臨床提供個體化給藥方案的參考，提高患者用藥安全性、有效性，最終實現個體化藥物治療。

1 資料與方法

1.1研究資料? 2018年 12月期間住院患者使用的抗腫瘤藥物，如氟尿嘧啶、多西他賽、紫杉醇順鉑和甲氨蝶呤等病例中共抽取361例。收集并統計患者的一般情況、科室分布、臨床診斷、用藥劑量和用藥合理性等相關信息。

1.2調查工具及入選標準利用醫院的HIS 系統查閱病例，收集住院患者用藥的情況進行分析。排除標準：（1）住院信息不完整，無法查詢研究所需信息的患者（2）死亡或自愿出院的患者。最終入選符合條件的病例169例。

1.3研究方法采用回顧性分析法，利用醫院信息系統查閱病歷，收集并分析研究資料及項目，并通過EXCEL 數據處理系統進行數據統計與分析。

1.4TDM 等級評價目前，美國用藥指南將TDM 推薦等級分為“必要、強力推薦、推薦、潛在獲益、待評估”5個等級，對不同種類藥物實施TDM 的必要性具有指導意義。隨機對照實驗顯示TDM 的實施對藥物的療效和毒副作用有明顯的改善，且藥物經濟學研究顯示TDM 能夠獲利時，可將該藥物的TDM 推薦等級定為“強力推薦”。

2 結果

2.1患者的基本情況研究對象的基本情況包括年齡、性別、科室分布，最終入選的患者有102例，年齡以50～70居多，70歲以上的患者較少，女性患者與男性患者比例為1：1.94。患者主要分布在腫瘤內科，其次為乳腺、甲狀腺外科和婦科;其年齡、性別、科室分布詳細結果見表1和表2。

2.3藥品用法用量不同藥物的用法用量不同，不同的臨床診斷用法用量均不相同。藥品用法用量詳細結果見表3。

3 討論

抗腫瘤藥物具有治療窗窄、毒性相對較大、在體內的藥代動力學過程個體差異較大的特點，如在同種抗腫瘤藥物在不同個體間清除率的差異有的大于50%[1-2]。眾多研究表明，抗腫瘤藥物的血藥濃度與治療效果、ADR之間的關系密切，如時間曲線下面積（AUC）與穩態血藥濃度（Css）比給藥劑量更有效反映藥效及毒性[3]。由于抗腫瘤藥物存在使用周期長、聯合用藥種類較多的情況，其心、肝、腎等重要臟器功能出現不同程度的損害，不僅影響了后續化療時藥物在體內的暴露水平，同時影響患者的生存質量及預期壽命。因此，臨床上腫瘤患者接受藥物治療時，應用TDM 并及時調整用藥方案不僅能能有效降低抗腫瘤的毒副反應發生率，提高臨床治療效果，實現個體化藥物治療。

3.1多西他賽? Minami H[4]等研究發現，多西他賽藥動學（PK）/藥效學（PD）參數是預測藥物毒性和藥效的重要指標，而其PK 在患者個體間存在較大的個體差異，因此需定期監測血藥濃度，進行個體化藥物治療。我院使用多西他賽的患者中出現檢驗數據異常病例數為39例，其中肌酐值異常的情況較多，其次為中性粒細胞和白細胞異常，詳細結果見表4。

3.2紫杉醇紫杉醇的臨床療效和ADR 發生與穩態血藥濃度和藥物暴露時間有密切的關系。通過血藥濃度的監測，調整給藥方案是提高藥物療效和減少ADR 發生有效方法。進行紫杉醇的 TDM，可通過系統評估前一周期藥物在體內的藥物動力學參數來指導后續給藥方案，從而實現個體化藥物治療。我院使用紫杉醇的患者中出現檢驗數據異常病例數為14例，其中肌酐值異常的情況較多（共13例），其次為中性粒細胞和白細胞異常，詳細結果見表5。

3.3順鉑順鉑在人體內的藥動學參數差異大，因此通過定期監測TDM 來調整給藥方案，使血藥濃度長時期維持在一個有效濃度范圍之內，可以提高順鉑藥物治療效果和減少ADR 發生[5]。我院使用順鉑的患者中出現檢驗數據異常病例數為31例，其中肌酐值異常的情況較多（共26例），其次為中性粒細胞和白細胞異常，詳細結果見表6。

3.4甲氨蝶呤大劑量的甲氨蝶呤在用藥后48h和72h，甲氨蝶呤濃度超過1umol·L-1和 0.1umol·L-1，可稱為排泄延遲，若發生排泄延遲有可能出現不可逆的ADR， 為了避免嚴重毒副作用，需定期監測甲氨蝶呤的血藥濃度來調整給藥方案。從而科學地實現個體化用藥。我院使用甲氨蝶呤的患者中出現檢驗數據異常病例數為6例，其中肌酐值異常的情況較多，其次為中性粒細胞和白細胞異常，詳細結果見表7。

3.1.5氟尿嘧啶氟尿嘧啶因其治療窗范圍較窄、非線性藥動學的消除特征，需要通過TDM 指導進行調整給藥方案。TDM指由于抗腫瘤藥物以及腫瘤患者的特殊性，TDM 在制訂個體化用藥方案的過程中發揮了重要作用，同時也面臨嚴峻挑戰。首先，國內的抗腫瘤藥物的TDM 研究還更多停留在理論層面，臨床實踐較少。其次，由于聯合用藥、治療方案的改變、藥效確定的困難等因素，在很大程度上限制了抗腫瘤藥物監測的進行。抗腫瘤藥物TDM 應貫穿整個治療過程，對患者血藥濃度進行動態監測，尤其在特殊人群的應用中，如妊娠期乳腺癌患者用藥、老年腫瘤患者用藥、DPYD基因缺陷型患者應用氟尿嘧啶等。抗腫瘤藥物TDM 雖未廣泛應用于臨床，相信隨著基礎研究和臨床研究的進一步深入、專家共識和指南的出臺，TDM將會應用于越來越多的臨床實踐及為患者制定的個體化給藥方案，最終會實現抗腫瘤藥物臨床治療安全、有效以及個體化藥物治療。

參考文獻

[1] 王晶 ， 李雅倩 ， 周于祿 ， 等.抗腫瘤藥物的治療藥物監測研究[J].中國臨床藥理學雜志 ， .2018， 34（24）：2889-2893.

[2] 中國藥理學會 ，中日友好醫院.? 《抗腫瘤生物類似藥治療藥物監測藥學專家共識（2020版）》解讀[J].中國醫院用藥評價與分析 ， 2019， 20（5）：513-517， 520.

[3] 劉敬弢 ， 張艷華.抗腫瘤治療藥物監測與合理應用研究進展[J].中國新藥雜志 ， 2015，24（16）：1916-1920.

[4] Minami H， Kawada K， Sasaki Y， et al.Population pharmacokineticsof docetaxel in patients with hepatic dysfunction treated in an oncology practice[J]. Cancer Sci， 2009， 100（1）：144.

[5] 李杰 ， 安鴻志 ， 劉彩玉.高效液相色譜法測定人血漿中順柏的含量[J].中國藥房 ， 2006， 17（18）：1399-1400.

作者簡介：車仙花，主管藥師，博士， E-mail： sunhwa128@163.com

通信作者：姜哲（1973.06-），博士，主任藥師，研究方向：藥事管理、臨床藥學。 E-mail： jiangzhe95@163.com