青少年重癥肌無力的研究進展

蔣 薇 韓冉冉 任洪磊

天津醫科大學總醫院，天津 300052

重癥肌無力（myasthenia gravis，MG）是由自身抗體介導的破壞運動終板、導致突觸間傳遞障礙的自身免疫性神經肌肉接頭疾病［1-2］。大部分MG 患者可檢測到血清中乙酰膽堿受體（acetylcholine receptor，AChR）抗體陽性，也有部分患者是由于肌肉特異性酪氨酸激酶（muscle specific kinase，MuSK）抗體或低密度脂蛋白受體相關蛋白4（receptor related low density lipoprotein-4，LRP4）抗體介導，臨床特點表現為累及眼外肌或全身的肌肉無力與易疲勞［2］。 青少年重癥肌無力（juvenile myasthenia gravis，JMG）指的是18 歲以內的重癥肌無力患者，包括嬰兒、兒童和青少年。根據發病時的年齡分為青春期前重癥肌無力（＜12 歲）和青春期后重癥肌無力（＞12 歲）［3］。盡管青少年重癥肌無力與成年患者臨床表型相似，但青少年患者有其特殊性，存在抗體陰性或滴度低的情況，因而在診治方面需特別關注。本文針對青少年重癥肌無力的流行病學、病理生理機制、臨床表現、診斷以及治療進行系統綜述。

1 流行病學

國際上針對大規模青少年人群的重癥肌無力流行病學研究顯示，JMG發病率較低且不同種族之間發病率存在較大差異。英國的一項全國范圍的研究發現101例青少年（＜18歲）患者血清學重癥肌無力抗體陽性（95% AchR抗體陽性，5% MuSK 抗體陽性），相當于1.5/100 萬，其中約20%患者年齡＜10 歲［4］。挪威的一項全國性研究中，JMG 發病率為1.6/100萬，其中青春期前兒童的發病率更低，約為0.9/100萬［5］。在丹麥的一項1996—2009年的隊列研究中發現，10～18歲青少年JMG的發病率是0～9歲人群的7倍［6］。根據柳葉刀子刊最新發表數據顯示，中國重癥肌無力發病率約為0.68/10 萬［7］。而在中國華南地區一項針對大規模MG人群的研究顯示，45%的MG患者在青少年時期發?。ǎ?4 歲）［8］。臺灣地區青少年人群研究顯示，0～4歲發病率最高，達到8.9/100萬，而10～14 歲階段發病率下降至3.7/100 萬［9-10］。日本的一項流行病學研究同樣顯示，0～4歲出現JMG的發病高峰［11］。由此可見，JMG發病率存在明顯的種族差異，＜10歲的青春期前兒童在亞洲人群中的發病比例高于歐美人群。

2 病理生理機制

MG 是由針對神經肌肉接頭的自身抗體介導的自身免疫性疾病。在大部分MG 患者體內可檢測到針對AChR的自身抗體，通過補體介導的免疫反應導致運動終版上AChR 的破壞與功能障礙［1］。AChR抗體也可以直接干擾神經遞質乙酰膽堿與受體的結合，引起AChR 破壞與降解［12］。MuSK 抗體介導的MG致病機制不同于AChR抗體。MuSK抗體主要是IgG4亞型，因此其Fc區域無法結合補體，以及交聯和內化AChR［13］。有研究提出，MuSK抗體主要在突觸前膜通過干擾LRP4 的功能，抑制了AChR聚集導致MG發病［14-15］。

3 臨床表現

JMG 可以表現為單純眼肌型或全身骨骼肌受累。兒童大部分表現為上瞼下垂以及不同程度的眼外肌麻痹［16］。與遺傳性肌無力不同的是，癥狀具有不對稱性［17］。眼球活動的異?？杀憩F得較輕微或程度不一，需要通過長時間凝視等疲勞試驗進行檢查。有一些檢查可以幫助診斷眼肌型MG，如眨眼疲勞試驗、冰敷試驗［18］。早期識別、及時治療以及眼科會診可有效避免青少年斜視、弱視的產生［19］。全身型JMG 患者可表現出近端肌肉的無力，如蹲起、上樓梯以及抬胳膊費力。有些患者甚至表現出球肌無力的表現，如呼吸費力、吞咽困難、言語含糊，癥狀具有波動性，晨輕暮重，休息后緩解。對于MuSK陽性的JMG，起病后早期可表現出呼吸肌受累，甚至重癥肌無力危象［20］。與成人MG 類似的是，JMG 中MuSK-MG 以女性多見，約占89%［21］。

早期表現為單純眼肌型MG的兒童，后期可能逐步發展為全身型MG。成人MG患者可能會在起病后的6個月內進展為全身型，少部分患者在起病后2 a以上仍然表現為孤立性眼肌受累。在JMG 患者中，單純眼肌型以及全身型患者的比例在不同種族之間存在很大差異，如亞洲人群中單純眼肌型JMG 比例高達90%［22］。中國JMG以眼肌型為主，很少向全身型轉化。亞裔人群2 年自然轉化率為23%～31%，低于西方人群（50%～80%）。研究發現，眼肌型JMG 發病年齡較早，常見于青春期前兒童［23］。而青春期后起病的JMG 與成人MG更為相似，表現為全身型為主，且自發緩解率較低。

盡管在不同研究中JMG 緩解率不同，但與成年人相比，青少年MG具有較高的自發緩解率。挪威的一項系列研究中發現，青春期前起病的JMG 自發緩解率為14%，而青春期后起病的JMG 自發緩解率僅為5%［24］。在這個隊列中，51%的JMG 患者達到臨床完全緩解（complete stable remission，CSR），即停止治療后1 a以上無MG癥狀［20］。中國的一項針對424 例JMG 患者的持續5 a 的隨訪研究發現，只有17%的兒童達到臨床完全緩解［23］。其中，大概55%的患者在隨訪1 a 時達到完全緩解，但后期隨訪發現，緩解狀態并沒有一直持續。其中，停藥被認為是誘發MG加重的重要因素［25］。合并胸腺瘤、異常神經電生理結果、抗體陽性的眼肌型JMG 患者更容易發生轉化，早期免疫治療可抑制其向全身型轉化。目前臨床應用中，對于減藥停藥的速度尚無統一的結論。

JMG的臨床表現需與多種疾病進行鑒別，包括先天性肌病、線粒體肌病、獲得性脫髓鞘性神經病、先天性肌無力綜合征等［20］。因而需要仔細對患兒進行評估，尤其是單純眼肌型或血清陰性的患者。詳細的病史詢問與臨床檢查可以輔助鑒別診斷，如陽性家族史、出生或嬰兒期起病、肌肉攣縮、基因檢查、新斯的明及免疫抑制治療無效等。

新生兒短暫性肌無力可出現在出生后的數周至數月，通常被認為是由于母親的MG抗體通過胎盤進入新生兒體內［26］。嬰兒可表現為全身肌張力減低、哭聲弱、吮吸能力差、上瞼下垂等，少數情況下可能出現呼吸肌無力，需要輔助機械通氣。新生兒短暫性肌無力具有自限性，通常癥狀出現在出生后48 h，持續數周至數月后緩解。然而，極少數情況下患兒可出現持續性肌?。?7］。母親患MG 使得子女患病率增加10 倍，也有研究認為胎兒在生長發育關鍵時期體內的MG抗體可引起AChR失活與減少，造成持續性損傷，因而被稱為AChR 失活綜合征（AChR inactivation syndrom，FARIS）［27］。

4 診斷

JMG的診斷主要根據患者的臨床表現，而血清學抗體檢驗、神經電生理檢查以及藥理學試驗是重要的診斷依據。

4.1 血清學實驗室檢查 血清學檢測是診斷JMG的重要依據。AChR抗體是MG最常見的致病性自身抗體，目前有各種商業試劑盒利用放射免疫法或酶聯免疫吸附法進行抗體檢測［28］。針對JMG的隊列研究發現，其AChR抗體陽性的比例占70%～80%，低于成年MG 患者［3］。全身型JMG患者中抗體陽性率更高，故大部分表現為單純眼肌型的JMG 患者常檢測為血清陰性［29］。部分血清抗體陰性的JMG患者，尤其是青春期前起病的JMG患者，甚至可以在起病后5 a 轉變為血清學抗體陽性［30］，所以，針對血清陰性的JMG 患者，應至少每6 個月進行抗體實驗室檢查。針對AChR 抗體陰性的JMG 患者，也可以進行MuSK 抗體以及LRP4抗體檢測。在MG患者中，MuSK抗體陽性的比例占5%～8%。

4.2 神經電生理檢查 神經電生理檢查在診斷神經肌肉疾病中具有重要作用，但針對兒童及青少年的神經電生理檢查具有一定的技術挑戰性［31］。重復神經電刺激（repetitive nerve stimulation，RNS）以及單纖維肌電圖（single-fiber electromyography，SFEMG）是診斷MG 的篩查方法。單纖維肌電圖的靈敏性可以高達95%，但由于需要患者進行主動肌肉收縮，很難在年齡較小的兒童中進行。使用同心針電極進行電位刺激是一種有效的替代方法，減少了對患兒主動配合的要求，靈敏度可達92%［32］。相比較單纖維肌電圖，重復神經電刺激具有較好的特異性，對JMG 診斷同樣具有重要意義。

4.3 新斯的明試驗 新斯的明作為膽堿酯酶抑制劑，可通過肌內注射使MG患者癥狀得到短時間明顯改善，因而新斯的明試驗陽性可有效支持MG 的診斷［33］，尤其對于上瞼下垂、眼肌麻痹、吞咽困難癥狀的患者，可以顯著觀察到患者癥狀改善。然而，包括心動過緩在內的新斯的明不良反應一定程度上限制了該試驗的臨床應用。對兒童、青少年進行新斯的明試驗需要佩戴心電監護，且床旁配備必要的復蘇搶救藥品。

5 治療

盡管近期歐洲神經肌肉中心研究組發布了JMG 治療的重點與推薦，目前國際上尚沒有統一的治療標準［34］。JMG 的管理需要一支由兒童神經科、眼科以及康復科組成的綜合治療團隊進行長期管理，涵蓋語言管理、營養飲食管理和心理管理。JMG 的主要治療措施包括癥狀性治療、免疫抑制治療以及胸腺切除［35］。

5.1 日常支持管理 針對JMG 患者早期啟動日常支持管理具有重要意義，一方面預防疾病加重，另一方面降低使用藥物的不良反應。在日常飲食和生活習慣上，適度鍛煉，避免勞累，避免過度飲食造成肥胖負擔。對于JMG 患者，建立適當的階梯鍛煉方式，避免過度勞累的同時，使機體保持良好的狀態［36］。對于JMG 患者的管理要注意，在啟動免疫抑制治療之前，可酌情接種臨床安全的水痘疫苗以及滅活流感疫苗，可以預防和減少免疫抑制期間青少年病毒感染的發生。日常支持管理需注意避免讓患兒使用可能會誘發MG加重的藥物，如抗生素（氨基糖苷類、喹諾酮類、四環素類）、麻醉藥、肌松藥、精神類藥物等［37］。定期眼科隨診可幫助預防弱視的發生，同時需密切關注患兒心理及情緒狀態的變化，予以正確的關心與疏導，建立克服疾病的信心。

5.2 癥狀性治療 膽堿酯酶抑制劑是緩解JMG 癥狀的一線治療藥物。溴吡斯的明作為非選擇性膽堿酯酶抑制劑，目前應用最為廣泛［38］，其作用于神經肌肉接頭，通過抑制乙酰膽堿分解從而增加其與突觸后膜膽堿能受體的結合。溴吡斯的明起始劑量建議0.5～1 mg/kg，3～4 次/d，可逐漸增加到1.5 mg/kg，5次/d，最大劑量不超過450 mg/d?？筛鶕純喝粘；顒訒r間表酌情調整用藥方案。溴吡斯的明的不良反應主要是由于膽堿過量引起，包括腹痛、腹瀉、唾液分泌過多、視力模糊、心動過緩、低血壓等。溴丙胺太林等藥物可用于緩解膽堿能的不良反應。值得注意的是，MuSK-JMG 患者對膽堿酯酶抑制劑效果不佳，不良反應更為明顯，且有可能加重MG病情。

5.3 免疫抑制治療 目前沒有關于免疫抑制劑用于JMG 的正式指南，主要借鑒于成人MG 治療的經驗和專家意見。糖皮質激素目前仍被用作JMG 的一線免疫抑制藥物，推薦起始劑量為0.5 mg/kg，隔天1 次，階梯遞增，最大劑量為1.5 mg/kg，隔天1 次（最大量100 mg）或1 mg/（kg·d）（最大量60 mg）。對于單純眼肌型，建議使用小劑量激素［39］。激素使用后通常會在幾周內觀察到效果，但一般需要6 個月甚至更長的時間評估治療劑量的全部效果。治療目標是誘導緩解，然后逐漸減少口服激素至最低有效維持劑量。為了減少使用激素的不良反應，應注意補充鈣質、維生素D，健康飲食和適度鍛煉，定期進行骨密度評估。

當激素治療效果不佳或難以承受激素不良反應時，可根據經驗采用二線治療，包括硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯、他克莫司、利妥昔單抗、環孢素和環磷酰胺等［40-41］。JMG患者可定期使用丙種球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）和血漿置換（plasma exchange，PLEX），作為免疫抑制劑的替代選擇［42］。

5.4 胸腺切除治療 胸腺與MG 的發生密切相關，盡管胸腺增生在JMG中并不少見，但胸腺瘤相對罕見［43］。所有JMG 患者應進行常規胸腺檢查。胸腺瘤是胸腺切除術的適應證，然而對于非胸腺瘤性JMG，盡管目前國際上有一些報道顯示出較好的臨床表現且降低藥物需求［44-45］。然而，目前在中國的MG治療指南中，胸腺切除在JMG 中證據不足，不作為常規推薦。

6 小結與展望

JMG 是一種罕見疾病，目前尚缺乏循證醫學指南。本文總結了目前經驗性應用的治療方案以及專家推薦的管理策略。然而，目前仍有許多問題亟待解決，包括血清陰性JMG 的早期識別與診斷，何時開始一線和二線免疫治療，免疫抑制劑的選擇，最佳治療劑量與持續時間的問題，因而需要一定的前瞻性研究評估和比較治療方案，以及更為靈敏的抗體檢測技術的建立。由于研究對象為兒童和青少年，包括病情本身的多樣性、種族的差異等為研究提出了挑戰，期待全國、全世界多中心JMG 疾病隊列及共享數據庫平臺的建立，為兒童及青少年重癥肌無力患者提供更多的治療經驗。