同型半胱氨酸與血脂異常對高血壓腦出血的影響研究進展

張 樂 陳江偉 孫 勇

徐州醫科大學附屬連云港市醫院/連云港市第一人民醫院，江蘇連云港 222002

研究發現腦卒中患者的全球分布中，東亞地區的中國發病率最高，且相比于缺血性腦卒中，出血性腦卒中在病死率及致殘率上占顯著優勢。中國出血性腦卒中約占卒中類型的28.2%，病殘率約40%［1］，高血壓腦出血是出血性腦卒中的重要類型，據世界衛生組織的數據顯示，其占卒中類型的25%～50%，且研究表明高血壓腦出血發生后1 個月內病死率高達33%［2］，大部分患者治療后仍合并不同程度的身體功能缺陷，具有高發病、高復發、高致殘的特征。因此深入研究出血性腦卒中的影響因素尤其重要。

關于高血壓腦出血的研究已取得較大進展，2018年高血壓防治指南顯示，中國高血壓患病率約27.9%，且呈逐年上升趨勢，同時對高血壓的知曉率、治療率及控制率也在逐漸上升，這增加了預防高血壓腦出血的可能性。高水平同型半胱氨酸（Hcy）被認為是心腦血管疾病的獨立危險因素，近年來研究發現Hcy水平與缺血性腦卒中的發生有一定的相關性［3-6］。2006 年美國發布的《缺血性腦卒中預防指南》將空腹血清Hcy＞10 μmol/L 定義為高同型半胱氨酸血癥（HHcy），接著便有學者提出將高血壓合并高同型半胱氨酸血癥［7］定義為H型高血壓，關于H型高血壓與疾病的研究正在逐步開展。

研究發現H 型高血壓占高血壓人群的70%以上，降低Hcy能夠顯著降低卒中事件的發生率［8-10］。血脂作為缺血性腦卒中的危險因素，降脂治療已經得到共識，但血脂在出血性腦卒中事件中的研究存在較多爭議。針對出血性腦卒中與缺血性卒中危險因素的比較中，研究發現高血脂（OR=1.892，P=0.025）是出血性腦卒中的獨立危險因素，其中高總膽固醇（TC）能夠增加出血性腦卒中的發生率（OR=3.17，95% CI 1.492～6.735，P＜0.05）［11-12］。不過一項包含7 960 例（5.6%）出血性腦卒中參與者的研究認為，TC 水平與出血性腦卒中風險呈負相關（OR=0.69，95%CI 0.59～0.81），高水平的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）與較低的出血性腦卒中風險相關（OR=0.62，95% CI 0.41～0.92），高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平似乎與腦出血風險呈正相關（OR=0.98，95% CI 0.80～1.19），且每升高1 mmol/L HDL，發生腦出血的風險提高11%（95% CI 0.99～1.25）［13］。另有研究認為低水平的LDL-C與能夠增加女性患者出血性腦卒中事件的發生率［14］。因此，探討Hcy 與血脂對出血性腦卒中的影響極其重要。本文將從Hcy與血脂針對腦出血的作用機制、研究爭議及預防措施進行綜述。

1 Hcy與出血性腦卒中

Hcy是人體內一種含硫氨基酸，是蛋氨酸與半胱氨酸代謝的重要中間產物，不屬于人體中的20 種氨基酸分類。血漿中Hcy 存在3 種形式：（1）游離型；（2）蛋白質結合型；（3）氧化型［15］。了解Hcy在體內的合成與代謝過程，能夠更好地治療HHcy，預防心腦血管疾病的發生。

1.1 Hcy 的生理代謝 Hcy 通過以下機制影響生理代謝：（1）再甲基化：人體中蛋氨酸（Met）在三磷酸腺苷（ATP）、甲基轉移酶等作用下生成Hcy［15］，Hcy在葉酸與維生素B12的參與下再甲基化為Met 以完成甲基化循環［3，15］。（2）轉硫化途徑：Hcy在維生素B6、胱硫醚β-合成酶（CBS）及胱硫醚裂解酶的作用下，與絲氨酸結合最終在體內轉化為丙酮酸、硫酸及水。（3）細胞外液途徑：參與Hcy 代謝的各種酶及輔助因子濃度的改變均可導致Hcy 釋放到細胞外液，形成高Hcy 血癥。因此，葉酸及維生素B12被應用于降低Hcy的治療［16-17］。

1.2 Hcy 濃度的影響因素 人體Hcy 水平受飲食、生活習慣及遺傳因素的影響。飲食因素中，食物在高溫加工中葉酸和維生素受到破壞，Hcy 代謝酶的活性降低，引起Hcy 水平的升高［8］。在遺傳因素中，5,10-亞甲基四氫葉酸還原酶（methylenetetrahydrofolate reductase,MTHFR）和胱硫醚β合成酶（cystathionine β synthase, CBS）兩種酶與Hcy 代謝緊密相關，編碼MTHFR 的基因型分為野生型CC、雜合突變型CT和純合突變型TT，其中野生型基因編碼的酶活性最強，當野生型發生突變成為雜合或純和突變型，基因表達酶結構中丙氨酸被纈氨酸取代，使酶的活性降低，從而影響Hcy的代謝。研究發現中國人群野生型MTHFR基因突變高于其他國家，達41%［4］。雖然MTHFR 基因型對病死率的影響很小，卻顯著改變了Hcy 與病死率的相關性，研究發現CC/CT基因型的Hcy相關病死率比TT基因型強得多（交互作用P＜0.05）［17-18］，但該基因型卻在不同地區展現出差異。研究指出吸煙、飲酒、甲狀腺功能減退、貧血、腫瘤等因素均會影響Hcy水平［8，19］。

1.3 Hcy 毒性機制 Hcy 可以造成血管內皮細胞功能受損、引起氧化應激反應、增加血管硬化程度等機體改變，目前針對Hcy生物毒性的機制，較為接受的有以下3個主要途徑。

1.3.1 蛋白質結構修飾即同型半胱氨酸化：Hcy 毒性被認為是該化合物與蛋白質共價結合，造成其功能改變。研究證明蛋白同型半胱氨酸化與血漿Hcy水平升高成正比，且在高同型半胱氨酸血癥的病理中起到一定作用［15，20］。

1.3.2 氧化應激誘導：氧化應激為氧化活性物質和抗氧化保護劑之間的失衡。研究表明氧化還原反應可能是HHcy 動物動脈粥樣硬化、血管肥大和血栓形成的關鍵因素。Hcy 通過Hcy 自氧化、抑制細胞內抗氧化劑的酶活性、破壞內皮表面細胞外超氧化物歧化酶等機制參與氧化應激，該作用下蛋白質功能改變并引起細胞功能障礙［15，21］。

1.3.3 興奮性毒性：Hcy對腦組織的毒性作用受甜菜堿介導的Hcy轉化為Met和Hcy轉化為Cys兩種主要代謝途徑的影響。此外，Hcy對2種谷氨酸受體（代謝型Ⅰ型和Ⅲ型）、離子性（α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸（AMPA）受體以及N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDA）均起到激動劑的作用。過度刺激這些受體會導致胞漿鈣水平增加、自由基的產生和半胱氨酸蛋白酶的激活，從而加速細胞凋亡。另有研究表明Hcy 能夠引起顱內小血管病變，這可能加重血-腦屏障的破壞［22］。

Hcy并不是通過單一機制作用于機體，機制間相互作用引起動脈硬化增厚、炎癥反應、胰島素抵抗、淋巴細胞改變等一系列病理生理改變，共同影響機體的健康［23-25］。

1.4 H型高血壓對腦卒中的影響 一項薈萃分析顯示，在一個固定效應模型中，Hcy 最高類別組和最低類別組比較時，認為Hcy水平升高與缺血性腦卒中和復發性腦卒中的風險增加有關，但與出血性腦卒中無顯著相關性，但出血性腦卒中和復發性腦卒中的RR 分別為1.65（95% CI 0.61～4.45）和1.76（95% CI 1.37～2.24）［26］。一項研究將Hcy 水平分為低（Hcy＜10 μmol/L）、中等（10 μmol/L≤Hcy＜20 μmol/L）和高（Hcy≥20 μmol/L）3組，首先研究Hcy 水平對腦卒中發病的影響，結果顯示，相比低分組的受試者，中度組和高分組的卒中事件發生的優勢比（95% CI）分別為1.7（0.8～3.7）和3.1（1.2～8.6）。中、高組腦卒中死亡的優勢比（95% CI）分別為2.8（1.1～7.4）和5.1（1.6～16.4）；分析還發現，H 型高血壓患者的風險最高，優勢比分別是突發性腦卒中12.7（2.8～58.0），卒中死亡11.7（2.5～54.7）。研究顯示HHcy 和高血壓是兩個獨立的、可改變的危險因素，二者會協同增加腦卒中和卒中死亡的風險，研究還顯示高血壓以及HHcy 不僅增加新發卒中的發病率，對復發性腦卒中也有一定的影響［3］。還有研究將納入對象分為正常組、高血壓組、HHcy 組以及H 型高血壓組，發現4 組患者在新發及再發卒中的發病率有顯著性差異，且H 型高血壓組再發卒中率最高，達28.2%，但并未表明降低Hcy 濃度是否能夠顯著降低腦出血的發生率［27］。

1.5 葉酸聯合治療預防腦卒中 研究［28］顯示，葉酸水平存在地域差異，結果顯示28%的北方人和7%的南方人存在HHcy，城市人群較鄉村Hcy 水平高30%，并認為低葉酸濃度、維生素B12、B6與Hcy 升高獨立相關，因此推薦葉酸聯合降壓藥物治療。中國成人高血壓患者腦卒中一級預防研究（CSPPT）中采用10 mg依那普利與0.8 mg 葉酸的復合制劑對比單純使用10 mg依那普利制劑，觀察葉酸在高血壓患者腦卒中一級預防中的作用，結果顯示葉酸聯合標準降壓治療較對照組在出血性腦卒中的發病率下降7%。另有薈萃分析指出HHcy 在出血性腦卒中發病率方面無顯著性差異［26］。但目前使用0.8 mg 葉酸劑量能否滿足機體需要尚缺乏大量研究，因此補充葉酸聯合標準降壓治療預防出血性腦卒中事件的有效性仍需大量研究探索。

2 血脂水平與出血性腦卒中

目前常用的血脂分類包括LDL-C、HDL-C、TC、載脂蛋白及三酰甘油等指標。脂質參與細胞膜的構成，在維持內皮細胞的穩定和小血管的完整性方面起著重要作用。

2.1 血脂與腦出血的研究機制 （1）低脂質水平可能干擾內皮的完整性或損害內皮修復過程，導致小血管的滲漏或阻塞［29］；（2）低TC水平可能引起紅細胞和內皮細胞的異常脆性、動脈介質中平滑肌細胞的壞死和血管通透性增加［30-31］；（3）他汀類藥物可以保護血-腦脊液屏障（BBB）的完整性，減少神經毒性物質和白細胞進入腦實質，抑制氧化應激和炎癥反應的發展，減少血腫周圍的細胞壞死，并促進感覺運動功能的恢復［32］；（4）血脂參與了動脈粥樣硬化的形成，降低了血管壁的穩定性，當血流動力學發生明顯改變時，血管壁順應性降低，從而增加出血的風險［33］。

2.2 血脂與腦出血的研究爭議 爭議主要集中在血脂水平及他汀類藥物使用與腦出血的關系。有研究指出他汀類藥物使用者和非使用者之間出院時的改良蘭金量表評分及病死率無顯著差異，然而與幸存者相比，死亡患者的TC 和LDL-C 水平顯著降低［34］。脂蛋白a［Lp（a）］已被確定為心血管疾病一個新的危險因素，日本一項針對LP（a）前瞻性研究表明，在對10 494 名參與者近10 a 的隨訪研究中，共393 名受試者（199 名男性和194 名女性）被確定患腦卒中，結果提示Lp（a）與日本普通人群的腦出血發病率有關，低Lp（a）水平可能是該人群腦出血風險的標志［35］。另有研究指出基線時Lp（a）水平≥30 mg/dL與缺血性腦卒中風險增加相關，但未表明其與出血性腦卒中的關系［29］。

一項關于甲狀腺功能減退與腦出血關系的研究表明二者存在顯著相關，且數據顯示高脂血癥可能會降低高血壓性腦出血的發病率［36］，表明血脂升高對腦出血似乎具有保護性。血脂組分與腦出血基因位點的研究指出，高血清TC 和LDL-C 的遺傳易感性與偶發腦出血呈正相關，與多葉微出血相關［37］。此外，中國成人血脂與卒中風險的研究表明，每增加1 mmol/L 的LDL-C 值就會增加17%（OR=1.17，95% CI 1.10～1.25）的缺血性腦卒中風險，減少14%（OR=0.86，95% CI 0.80～0.92）的出血性腦卒中風險，這些結果通過對其他脂質部分的調整保持不變，但血漿HDL-C 濃度與缺血性腦卒中風險呈負相關（OR=0.93，95% CI 0.89～0.97/0.3 mmol/L HDL-C），與出血性腦卒中風險無關（OR=1.00，95%CI 0.96～1.05）［31］。

腦出血前使用他汀類藥物的研究顯示，他汀類藥物的使用與腦出血后良好的預后和較低的病死率相關［38］。然而，關于其背后的機制仍尚未清楚。另有研究發現他汀類藥物的使用與腦出血的預后沒有關聯，且與非他汀類使用者相比，他汀類藥物使用者年齡更大，更頻繁地出現共病和既往殘疾，而早期研究顯示，他汀類藥物使用者既取得更好的結果，又較少殘疾。建議在一些腦出血高危患者中避免使用他汀類藥物治療［34］。而近期研究表明，無論年齡、既往高血壓史或心血管疾病史如何，降低LDL-C對預防總體卒中仍有益處［30］。

3 Hcy與血脂

3.1 Hcy 對血脂的影響 血脂與Hcy 作為心血管疾病的獨立影響因素，已經得到普遍的認可。AL-MUSHARAF等［39］研究維生素B12與血脂的關系認為，血清高水平維生素B12組相比低水平組TC、LDL-C 和三酰甘油水平顯著降低。分析認為除HDL-C外，血清維生素B12水平與血脂譜參數呈顯著負相關。在中國的社區研究中發現，高Hcy、高三酰甘油血癥與低HDL-C獨立相關［40］，且相關研究顯示HHcy與高三酰甘油（OR 男性=2.240，P＜0.001，95%CI 1.806～2.777；OR 女性=2.539，P＜0.001，95% CI 2.090～3.085）、高膽固醇血癥（OR 男性=2.237，P＜0.001，95% CI 1.792～2.793；OR女性=2.202，P＜0.001，95%CI 1.814～2.673）、高低密度脂蛋白膽固醇血癥（OR男性=1.413，P=0.001，95%CI 1.085～1.84；OR女性=1.617，P＜0.001，95% CI 1.286～2.033）在不同性別人群中的風險不同［41］。另有研究認為高血壓患者血清極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-C）水平與HHcy 存在一定的相關性［42］，這為高Hcy 可能影響血脂成分代謝提供了證據。關于Hcy對血脂的影響機制，目前認為Hcy可能通過影響VLDL-C 的聚集或分泌擾亂磷脂代謝，導致脂質水平異常［39］，也有研究從不飽和脂肪酸和B 族維生素之間的協同作用探討Hcy 對血脂的影響，認為高水平Hcy 通過氧化應激影響脂質代謝［43］。

3.2 Hcy 聯合血脂指標 Hcy 與血脂目前多用于缺血性腦卒中的研究，且研究指出相比于單獨使用Hcy與血脂，將兩者結合用于疾病的預測，其靈敏度及特異性均有所提高。在一項針對帕金森疾病的危險因素分析中，載脂蛋白B、HDL-C 和Hcy 水平曲線下的面積為0.341、0.588 和0.643（P＜0.05）。三者聯合聯合檢測具有較高的診斷價值，AUC為0.754（P＜0.001，95% CI 0.624～0.884）［44］。該研究表明HHcy學血脂聯合預測疾病的準確性均較單獨任何一個指標的準確性高，表明血脂聯合Hcy在疾病的發病中可能具有協同作用。但將HHcy聯合血脂異常成分用于預測疾病的研究較少，仍需進一步證實結果的可信度。

出血性腦卒中尤其是高血壓腦出血的危險因素多種多樣，隨著同型半胱氨酸及血脂成分在臨床研究的不斷深入，對同型半胱氨酸、血脂異常在出血性腦卒中事件的影響及二者之間相互作用的認識也在不斷提高。面對中國人口老齡化的趨勢及出血性腦卒中事件的嚴重社會危害，進一步研究同型半胱氨酸與血脂異常在出血性腦卒中事件中是否具有協同作用對出血性腦卒中的預防具有指導性的意義。