PCI術后發生支架內再狹窄的危險因素及預防措施研究進展

任曉園，王慧峰，郝 佳，張 強

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(coronary heart disease，CHD)簡稱冠心病，在我國乃至全球發病率都很高，且逐年上升。經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)術通過微創的手術方式對狹窄的冠狀動脈血管快速開通，從而快速緩解冠心病病人癥狀，成為目前臨床上公認的可以有效治療的手術方法。然而PCI術也有其局限性需要研究解決，尤其是PCI術后發生支架內再狹窄(in-stent restenosis，ISR)需要再次血運重建影響了冠心病病人的治療效果及預后，這一問題成為目前國內外研究的重點及難點。臨床上發現有一部分病人PCI術后雖然嚴格按照指南進行雙聯抗血小板聚集及降脂等藥物治療，但仍會在術后1年內發生ISR需要再次血運重建。近年來，由于藥物洗脫支架(drug eluting stent，DES)的研制開發和不斷完善，以及雙聯抗血小板聚集等藥物的作用，有效降低了ISR發生[1]，但仍然沒有根治，據統計，還有5%～10%的再狹窄發生率[2]。因此，研究支架內再狹窄的危險因素對于有效二級預防非常重要。本研究主要對ISR危險因素的最新研究進展進行綜述。

1 再狹窄的定義

再狹窄分為臨床意義上的再狹窄和影像學意義上的再狹窄。臨床意義上的再狹窄是指病人PCI術后雖然存在癥狀，但是冠狀動脈造影(coronary artery angiography，CAG)檢查結果顯示冠狀動脈血管并無再狹窄。影像學意義上的再狹窄是指病人PCI術后行CAG或血管內超聲檢查結果顯示：病人前次植入的支架內或支架近遠端5 mm內出現>50%的狹窄[3]。再狹窄按Mehran分型[4]分為：局灶型、彌漫型、增殖型、完全閉塞型、激進型再狹窄，其中完全閉塞型再狹窄最嚴重。

2 再狹窄的發生機制

ISR發生機制頗為復雜，其中涉及多種機制，這些機制之間是一種相互促進、共同參與的關系。關于ISR發生機制目前學說較多，如平滑肌細胞的過度增殖遷移、炎癥反應、新生內皮組織過度增生等，其中認為平滑肌細胞過度增殖遷移為ISR發生的中心環節[5-6]。病變血管行PCI術植入支架后，支架作為異物損傷血管內皮即內膜，使內皮細胞發生剝離、再重新內皮化、新內皮生成，有損傷就會刺激發生炎癥反應，血小板活化和各種炎癥細胞聚集刺激中膜的平滑肌細胞，使平滑肌細胞發生變化，由原來的收縮型細胞變為合成型，合成并釋放多種生長因子，這些生長因子反過來會刺激平滑肌細胞增殖遷移發生一系列修復反應形成新的內膜，修復不斷進行便會形成最終的支架內再狹窄。此外，Spidel等[7]認為血栓形成的最主要因素是由于組織因子暴露，血管內皮損傷可能會導致凝血系統失衡，血栓形成加重支架內再狹窄。

3 再狹窄的危險因素

普遍認為PCI術后發生ISR與三大因素有關：①病人是造成ISR的危險因素，如PCI術后是否按指南規律服用藥物等；②冠狀動脈病變血管及支架因素，如冠狀動脈多支病變、前降支病變、血管狹窄程度、支架直徑小、支架數量多、支架長、支架使用類型等；③手術因素，如術者經驗及技術含量、手術時支架放置合適與否等均與支架內是否發生再狹窄密切相關。

3.1 糖尿病 糖尿病已被多項國內外獨立研究證明是ISR的獨立危險因素之一[8-9]。糖尿病是從多個方面影響ISR的。首先，糖尿病病人長期血糖濃度過高，且葡萄糖本身對血管有毒性作用，會影響放置支架的血管修復；其次，2型糖尿病病人體內大多有胰島素抵抗[10]，而胰島素作為一種生長因子，會導致支架內血管內膜脂質沉積，最終形成支架內新生動脈粥樣硬化，繼而促進血栓形成、刺激血管壁發生炎癥，使平滑肌細胞功能紊亂，加速ISR的出現。Chandrasekhar等[11]對2010年—2016年幾所大型醫院的16 889例接受PCI術治療的冠心病病人進行觀察，1年后進行評估發現，與非糖尿病病人相比，糖尿病病人術后更有可能發生心血管不良事件，比如ISR，而使用胰島素的糖尿病病人比不使用胰島素的糖尿病病人發生不良心血管事件概率更大。

3.2 高尿酸血癥 尿酸是由嘌呤代謝生成的，此過程為核酸氧化生成嘌呤，嘌呤進一步氧化時，氧自由基生成同時伴隨尿酸生成，這個過程使低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)被氧化，同時尿酸還可以參與炎癥反應，而國內外專家認為炎癥反應在ISR的過程中發揮重要作用。此外，尿酸不溶于血液的性質決定了其在ISR形成過程發揮作用，冠心病病人PCI術后伴高尿酸血癥，尿酸結晶沉積會加重植入支架的內膜損傷，促進血栓黏附在血管壁上加速ISR進程。田剛等[12]通過對797例行PCI術1年后的病人進行隨訪，研究得出發生ISR組的尿酸水平為(406.54±78.18) μmol/L，明顯高于無再狹窄組尿酸水平(343.78±76.64) μmol/L(P<0.01)，并得出高尿酸血癥是ISR的獨立危險因素(OR=1.653)。

3.3 吸煙 吸煙早已被證明是冠心病的危險因素，國內外也有研究證明吸煙也是PCI術后發生ISR的危險因素[13-14]。原因是煙草中含有如尼古丁等多種有害成分，這些有害成分會加重損傷剛植入支架的血管內膜，刺激血管內發生炎癥反應并激活形成ISR的其他機制，同時刺激血栓聚集形成支架內血栓，從而提高了ISR的發生風險。且Lee等[15]認為煙草中提取出來的物質會誘導內皮素基因表達和內皮肽合成，使平滑肌細胞功能紊亂，香煙煙霧產生的一氧化氮減少也會影響放置支架血管內膜修復。馬會利等[16]對676例確診冠心病病人進行PCI治療，進行隨訪后發現再狹窄組吸煙率(47%)高于未狹窄組(40%，P<0.05)。

3.4 術后使用藥物情況 目前國內外指南推薦PCI術后1年病人應自律口服雙聯抗血小板聚集藥物，再加上他汀類藥物的穩斑調脂、抗炎作用，以及β受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)等藥物，可以有效降低再狹窄率，研究指出術后不規律用藥，或是用藥程度欠佳，ISR發生率會增加。王曉琳[17]對68例非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征植入支架病人進行研究發現，相對于術后自行停用1種抗血小板聚集藥物的冠心病病人，術后規律口服阿司匹林聯合氯吡格雷抗血小板聚集病人，11個月后ISR發生率要低(12.5%與39.3%，P<0.05)。

3.5 冠狀動脈病變長度、部位、狹窄程度 冠狀動脈發生狹窄的部位、程度以及狹窄的長度都與ISR關系很大。陳韻岱等[18]對62例經PCI術治療的冠心病病人進行隨訪，最后統計得出再狹窄組前降支及開口處發生再次血運重建比例高于無再狹窄組(81.8%與59.4%，P<0.05 ；21.7%與6.3%，P<0.05)。而植入支架的原血管越細、原血管的病變長度越長，發生支架內再狹窄可能性就越大。

3.6 支架情況 PCI術放置的支架長度、支架類型、支架數量、支架貼壁與膨脹不良等也與支架內發生再狹窄密切相關。自1987年金屬支架問世以來大大降低了二次血管成形術的需要，金屬支架與經皮腔內冠狀動脈成形術相比較，再狹窄率由32%降到了22%[19]。但是由于支架對血管的損傷比單純球囊擴張血管成形術(PTCA)高，所以同時也伴發著心血管并發癥風險提升。至此藥物洗脫支架(DES)的研發應運而生，DES基于表面涂有免疫抑制、抗炎、抗血栓形成、抗增殖等藥物進一步降低了ISR發生率。因為DES可以通過逐漸釋放藥物抑制平滑肌細胞增殖遷移、抑制新生內膜過度增生，所以與金屬祼支架(BMS)相比，DES有較低的再狹窄率。而生物可降解支架是目前研發的新型支架，雖然實現了低的ISR發生率，但價格昂貴及對術者技能要求高等有待完善。此外，植入支架越長、支架數量越多，越容易發生ISR。Kastrati等[20]隨訪了1 349例PCI術后冠心病病人，多因素分析得出植入支架數量多及病變血管腔徑小是ISR的預測因素(OR=1.81)，并指出PCI術中如果條件允許要用最少的支架達到最好的治療效果，這會有效降低再狹窄發生率。

3.7 遺傳因素 臨床發生ISR的病人只是PCI術后的一部分病人，這可能與個體差異性有關，其中遺傳因素占很大一部分，基因多態性決定了病人容易發生ISR。如5-脂氧合酶激活蛋白(ALOX5AP)是炎癥反應過程中與冠心病相關的基因，而在研究ALOX5AP基因多態性與ISR是否相關中得出結論，ALOX5P基因個體變異、單倍型都與ISR關系密切，可以作為臨床ISR預測因素[21]。

目前，臨床上病人PCI術后口服氯吡格雷治療方案中如果出現藥物抵抗，ISR概率會增加，而氯吡格雷出現藥物抵抗是因為藥物代謝酶CYP2C19基因多態性所致。Zou等[22]研究證明攜帶功能缺失基因CYP2C19*2和*3與降低血小板反應相關[OR=13.58，95%(1.49，123.31)，P=0.012]。

4 結 語

雖然DES的出現大大降低ISR的發生，但是ISR仍舊是目前臨床上介入治療所面臨的一個巨大挑戰。ISR發生機制復雜且沒有明確的金標準預測手段。所以PCI后應該積極控制病人血糖、血脂、尿酸等，戒煙限酒，適當運動，嚴格使用雙聯抗血小板聚集、降脂穩定斑塊等藥物，盡量遠離造成ISR的危險因素，多方面嚴格管控，才可能降低ISR概率，提高PCI術的遠期預后及療效。隨著科技及醫療技術的不斷發展與進步，對ISR病理生理機制及預測金標準的更深入研究，相信在不久的將來會有更全面的技術以提前干預再狹窄的發生，降低再狹窄發生率。