小而密低密度脂蛋白與冠狀動脈粥樣硬化相關性研究進展

臺潤東，黃淑田，馬嬌婷，臺鳴娟，葛捷麗，姚冰琪

隨著人們生活水平的提高，冠心病(coronary heart disease，CHD)發病率逐年升高。控制低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)水平是目前臨床治療CHD的主要措施之一。越來越多的研究證實，小而密低密度脂蛋白(small dense low density lipoprotein cholesterol，sdLDL-C)作為LDL-C的亞組分之一，相比較LDL-C，由于sdLDL-C的自身特性，其更易導致動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)，成為影響CHD的獨立危險因素。本研究對sdLDL-C與CHD的相關性綜述。

1 sdLDL-C的來源

超速離心法和梯度凝膠電泳法廣泛用于LDL-C的分析。這些方法把LDL-C顆粒分為3個或4個亞類，包括大低密度脂蛋白(LDL-C Ⅰ)、中低密度脂蛋白(LDL-C Ⅱ)、小低密度脂蛋白(LDL-C Ⅲ) ，有一些研究還包括極小低密度脂蛋白(LDL-C Ⅳ)[1]，LDL-C Ⅲ和LDL-C Ⅳ被稱為sdLDL-C。在一項針對健康人和高三酰甘油血癥病人的研究中發現，當血清三酰甘油(TG)水平正常時，肝臟主要分泌富含載脂蛋白E(apolipoprotein E，ApoE)的脂蛋白(VLDL-C)，這些VLDL-C被迅速從循環中清除；然而，在高甘油三酯血癥中，肝臟分泌的脂蛋白含有更高的ApoC-Ⅲ和TG，這種脂蛋白循環時間更長，并被轉化為sdLDL-C。可見機體對sdLDL-C產生的調節取決于當前的代謝狀態[2]。

2 sdLDL-C致AS機制

AS的過程大致包括內皮細胞損傷、脂質沉積、灶狀纖維化、粥樣斑塊形成。sdLDL-C粒子有更小的脂/蛋白質比值，小粒徑有利于穿過動脈內皮；高含量的ApoCⅢ促進sdLDL-C能與動脈壁基質中的硫酸軟骨素蛋白多糖靜電結合，從而加速纖維斑塊形成；由于ApoB100構象的改變，sdLDL-C與肝細胞表面LDL-C受體親和力減弱而其余結合位點(非受體)親和力增強，導致難以被代謝，長時間停留在血清中；與其余結合位點(非受體)親和力升高，使sdLDL-C不僅容易被氧化修飾成膽固醇酯和磷脂的過氧化物，而且容易被糖基化修飾，從而趨化巨噬細胞和(或)平滑肌細胞吞噬氧化修飾的sdLDL-C，形成泡沫細胞[3-5]。因此，sdLDL-C由于自身特性，在促進AS形成的每個階段幾乎都比LDL-C更為活躍。

3 sdLDL-C與CHD

3.1 sdLDL-C更易致粥樣硬化 大量國內外研究證明，作為LDL-C亞組分之一的sdLDL-C是CHD的危險因素。Balling 等[6]首次采用Denka seiken試驗方法對38 322例個體的血清sdLDL-C進行前瞻性研究，得出高sdLDL-C濃度會增加心肌梗死和AS性心血管疾病的風險。sdLDL-C甚至在早期AS中發揮作用，Koba 等[7]測定了571例CHD病人和263例對照者的LDL-C平均粒徑，證明血管痙攣性心絞痛病人與對照組相比，LDL-C顆粒明顯減小，表明sdLDL-C可能涉及早期的AS改變和/或血管應激。

3.2 sdLDL-C與頸動脈內膜中層厚度(carotid intima media thickness，CA-IMI) CA-IMT增加被認為是AS的早期表現，可預測心腦血管疾病[8]。劉廣彬等[9]通過Lipoprint脂蛋白分類系統，把LDL-C細分為LDL-C1～LDL-C7，LDL-C3～LDL-C7被稱為sdLDL-C，與LDL-C相比，sdLDL-C與CA-IMT有更顯著的相關性，sdLDL-C及其亞組是更為重要的致AS因素。孟憲濤等[10]發現CA-IMT增厚組血清sdLDL-C高于對照組(P<0.01)，且增厚組sdLDL-C水平與CA-IMT呈正相關(P<0.001)。Aoki等[11]通過頸動脈超聲檢查97例病人發現，CA-IMT與sdLDL-C呈正相關，但與LDL-C無相關性。

3.3 sdLDL-C與不良事件 Sakai等[4]研究發現，在具有穩定CHD的老年病人中，sdLDL-C水平升高與主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular events，MACE)復發有相關性，而且在所有脂質生物標志物中，只有sdLDL-C在使用他汀類藥物治療的病人中與MACE獨立相關。一項對353例急性心肌梗死(AMI)經皮冠狀動脈介入術(PCI)后病人的隨訪顯示，血清sdLDL-C≥0.78 mmol/L病人的不良心血管事件發生率增加(P=0.035)[12]。可見，血清sdLDL-C水平不僅提示CHD病人冠狀動脈硬化程度，還很好地反映了CHD、冠狀動脈介入術(PCI)病人發生MACE的可能性。

3.4 sdLDL-C與CHD嚴重程度

3.4.1 病理方面 Gensini評分反映冠狀動脈狹窄程度及疾病嚴重程度。Kwon 等[13]報道Gensini評分體現CHD程度與LDL-C顆粒大小有相關性，LDL-C平均粒徑與Gensini評分呈負相關(r=-0.188，P<0.001)；以sdLDL-C為代表的B型LDL-C的Gensini評分高于顆粒較大的A型LDL-C(P<0.001)。張小剛等[14]研究發現sdLDL-C是CHD重要的預測因子，CHD組比對照組血清LDL-C顆粒更小、sdLDL-C濃度比例更高；且在CHD病人中，多支病變組比單支病變組血清LDL-C顆粒更小、sdLDL-C濃度比例更高。從病變支數、Gensini評分兩個角度分析，均能看到sdLDL-C與冠狀動脈病變程度呈正相關。

3.4.2 臨床方面 翟菊萍等[15]對105例入院病人按中華醫學會心血管分會診斷標準分為穩定型心絞痛 (SAP)、不穩定型心絞痛 (UAP)、AMI病人，研究發現SAP 組、UAP 組和 AMI 組血清sdLDL-C 水平均明顯高于對照組(P<0.05)，但SAP組、UAP組和AMI組血清sdLDL-C水平比較差異無統計學意義；SAP 組血sdLDL-C 與 Gensini 評分無相關性，UAP、AMI組sdLDL-C 與 Gensini 評分呈正相關。Koba 等[7]研究發現在SAP、AMI、血管痙攣性心絞痛病人之間sdLDL-C比較差異無統計學意義。胡兵等[16]研究102例CHD病人血清檢查結果顯示，UAP組及AMI組血清sdLDL-C水平高于SAP組，且AMI組高于UAP組。肖洋洋等[17]Meta分析(總CHD病人1 571例， SAP病人854例，UAP病人717例)得出結論，UAP病人血清sdLDL-C水平高于SAP病人。

sdLDL-C與冠狀動脈粥樣硬化程度呈正相關，但sdLDL-C與臨床表現的關系尚有分歧，可能和CHD病人臨床癥狀、病理不完全一致有關。

4 sdLDL-C的藥物治療

4.1 膽固醇合成抑制劑 他汀類藥物是3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶(3-hydroxy-3-methyl glutaryl coenzyme A reductase，HMG-CoA)抑制劑，是膽固醇抑制劑的代表藥物。一項對91例CHD病人為期兩年的前瞻性研究發現，他汀類藥物可明顯減少AMI的發生[18]。Kucera等[19]對行阿托伐他汀治療的高膽固醇血癥病人隨訪3個月后發現，TC、TG、LDL-C、sdLDL-C、apoB均明顯降低，而且阿托伐他汀在治療時促進sdLDL-C轉變為更大、更輕的顆粒。對于代謝綜合征病人和2型糖尿病病人，他汀類藥物或HMG-CoA抑制劑是降低LDL-C相關心血管風險的一線藥物，并將所有LDL-C亞類(包括sdLDL-C)水平降低30%或更多[20-24]。一項對4 191例擬行PCI術的急性冠脈綜合征(ACS)病人的多中心研究發現，阿托伐他汀在30 d內降低了MACE的發生率，其中ST段抬高型心肌梗死病人更為顯著[25]。

4.2 膽固醇吸收抑制劑 依折麥布主要用于他汀治療時的附加治療。有研究發現，更高劑量他汀藥物可以降低血清sdLDL-C水平[26]，而小劑量依折麥布聯合小劑量他汀類藥物治療時，可達到高劑量他汀類藥物同樣的治療效果[27]。有臨床研究表明，使用依折麥布治療4周后可降低病人sdLDL-C水平，且沒有影響有益脂肪酸的吸收[28]。ACS病人使用依折麥布聯合辛伐他汀治療后，可降低中高危ACS病人心腦血管事件風險，因此，依折麥布可用于CHD的二級預防[29]。

4.3 PCSK9抑制劑 自2003年發現PCSK9以來，便引起了科學界和制藥公司的關注。有研究表明，非糖尿病病人血清PCSK9與sdLDL-C呈正相關[30]。普遍認為，PCSK9由肝臟分泌到血清中，將低密度脂蛋白受體(LDL-C-R)結合到肝細胞表面，下調LDL-C-R從而削弱機體對LDL-C的清除[31-32]。但一項孟德爾隨機研究提出，心肌梗死病人PCSK9相關位點變異與LDL-C升高相關性僅排第10位，在同指標中PCSK9位點變異對心肌梗死風險影響程度排第3位[33]。可見，PCSK9與心肌梗死的關系可能更為復雜(不僅局限于LDL-C受體方面)。

PCSK9對巨噬細胞有促炎作用，使其釋放炎性因子，誘導平滑肌細胞(SMC)增殖、遷移促進AS。同時巨噬細胞產生基質金屬蛋白酶類(MMPS)，MMPS對細胞外基質有降解作用，導致斑塊不穩定[34]。

國外一項對4 465例病人為期1年的研究發現，PCSK9單克隆抗體聯合他汀類藥物治療，比單用他汀類藥物更能降低心血管事件的風險[35]。目前PCSK9在ACS急性期的安全性和有效性仍缺乏理論支持，在ACS早期應用獲益和風險在臨床上需要更多的研究。

他汀類藥物、膽固醇吸收抑制劑和PCSK9抑制劑可以有效控制血清sdLDL-C水平，并延緩CHD病人動脈斑塊進展。

5 展 望

機體的代謝狀態影響著血清sdLDL-C的水平，由于sdLDL-C自身特性，使其較LDL-C更易引起AS，成為CHD的獨立預測因子。sdLDL-C在疾病的早期就可以提示CHD、AS的發生以及CHD病人PCI術后的預后情況，且sdLDL-C從病理方面可以體現AS斑塊嚴重程度，但SAP、UAP及AMI病人之間血清sdLDL-C水平差異暫無定論，有待更深入的研究。他汀類藥物、依折麥布以及PCSK9抑制劑均可以降低sdLDL-C水平，并被證實可以有效降低心血管疾病風險。但sdLDL-C的安全范圍還有待未來進行更多的大型干預研究以確定sdLDL-C的安全水平，以便更加精準有效地識別、管理和治療CHD人群。