基于腸道菌群理論探討“抑木扶土法”治療郁病的理論基礎

王 淵，韓祖成

郁病是以情志不遂，郁悶悲憤，心常不樂，甚至自欲尋死，多伴有晝夜難眠、不欲飲食、獨語等臨床表現的一種神志異常類疾病，相當于西醫學中的抑郁癥、卒中后抑郁、創傷后應激綜合征和以抑郁為主的精神分裂癥、持續性心境低落等疾病。近年來，郁病不僅患病率高，并且復發率和致殘率也居高不下，不僅嚴重影響病人健康，還會導致心理殘疾[1]。郁病造成的經濟負擔在所有精神類疾病中負擔比重最大，預計未來會成為僅次于心血管疾病的第二大醫療負擔疾病[2]。此外，郁病病人的高自殺率已經成為影響社會穩定的重要公共衛生問題[3]。

由于抑郁癥的發病機制復雜，目前現代醫學仍未完全闡明，可能是生物因素、心理因素以及社會環境因素等共同作用的結果[4]。目前，郁病的藥物治療主要包括選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)、選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)、去甲腎上腺素和特異性5-羥色胺能抗抑郁藥(NaSSAs)、去甲腎上腺素和多巴胺再攝取抑制劑(NDRIs)、5-羥色胺受體拮抗劑/再攝取抑制劑(SARIs)和其他一些新型抗抑郁藥。由于藥物治療普遍存在治療譜窄、起效慢、易成癮等副作用，所以郁病病人普遍存在內心抗拒、不欲服藥等缺點[5]。中醫學在長期診治郁證的過程中積累了豐富的理論知識和治療經驗，在郁病的防治方面發揮了積極作用。中醫學認為郁病以神明被擾，心神不明為主要病機，治療多以“抑木扶土法”為主，其中以扶土治本，以抑木治標。隨著研究的深入，腸道菌群理論與郁病治療的關系越來越受到學者廣泛關注，腸道菌群失調可以表現為脾虛的癥狀，脾虛繼而導致肝郁，這個過程可能是導致郁病的重要機制。基于腸道菌群理論闡明“抑木扶土法”治療郁病的理論基礎是目前中西醫結合治療抑郁癥的研究熱點。

1 腸道菌群與郁病的關系

腸道菌群是指與人體共生，并且寄生于人體腸道內的多種微生物群落的總稱。腸道菌群由細菌、真核生物和病毒等組成，構成了一個龐大而又復雜的微生態系統，在人體腸道定值的腸道菌群總數為400～1 000種，是人體細胞總數的10倍[6]。腸道菌群不僅參與調節人體的情緒、認知和睡眠，還與阿爾茨海默病、帕金森病、焦慮、抑郁癥等多種精神類疾病的發病密切相關，被認為是大腦和胃腸道之間相互作用的重要調節者[7]。研究顯示，腸道菌群不僅可以通過分泌神經活性物質直接影響胃腸道功能，還可以通過腸神經系統間接影響大腦神經功能[8]。其次，腸道菌群和其代謝產物還與動脈粥樣硬化、心肌梗死、心力衰竭、高血壓等內科疾病的發生、發展有密切關系[9]。人體相關的腸道菌群紊亂，會導致其行為和神經生化方面出現相應的變化，產生相應的中樞神經系統疾病，中樞神經系統疾病也常伴隨許多胃腸道癥狀，引起腸道菌群的紊亂[10]。說明腸道菌群可以通過胃腸道和大腦之間緊密聯系的雙向神經-體液循環，來實現“腸-腦軸”之間的聯系，并且通過釋放神經遞質以調節大腦的發育和改變宿主的行為[11]。其中5-羥色胺(5-HT)作為重要的神經遞質在信號通路中發揮了關鍵作用[12]。

人體95%的5-HT是由腸道菌群合成并釋放的，當膳食纖維進入胃腸道后，腸道內的菌群經過發酵可以產生丁酸鹽、丙酸鹽和醋酸鹽等物質，這些物質都屬于短鏈脂肪酸。短鏈脂肪酸可以通過刺激腸上皮細胞分泌5-HT，5-HT是腦腸肽的一種，其分布的部位不同可以發揮不同的作用。例如，分布在腸上皮、腸神經元以及免疫細胞的5-HT不僅可以增強腸動力，還參與了分泌反射、免疫反應、心臟功能和骨骼生長等功能[13]。5-HT還可以和神經元上的特定受體結合以傳導大腦信號從而調節宿主心理狀態，不僅可以調節情感還能改善抑郁癥病人的認知行為，與抑郁癥、偏頭痛等疾病的發病有關[14]。如果胃腸道菌群紊亂會對5-HT轉運體的表達水平產生影響，所以腸道菌群的定殖有利于下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)的正常發育[15]。當人體大腦受到外界刺激時，HPA軸可以釋放皮質醇激素促進細胞因子的釋放，并且參與調節免疫細胞的活動，不僅可以影響腸道的屏障作用，還能通過改變腸道的通透性繼而調整腸道菌群的結構，同樣，腸道菌群也能反向調節HPA軸的活動，對大腦的活動產生反作用[16]。現代研究發現，長期慢性的應激刺激會導致“腦-腸軸”功能障礙，不僅會導致5-HT水平下降，還會使血漿應激激素的水平升高，白細胞介素-10(IL-10)水平降低，從而引起腸道菌群紊亂，進一步加重抑郁癥狀[17]。腸道菌群紊亂可導致郁病的加重，而腸道菌群的恢復可明顯改善抑郁的癥狀。抗生素、慢性應激、不良飲食習慣等均能夠導致腸道菌群紊亂，增加抑郁發病傾向[18]。健康的飲食習慣可以通過“養胃”來調理腸道菌群以達到緩解抑郁的癥狀，例如適當服用富含膳食纖維、發酵食品和不飽和脂肪酸的食物可以調節腸道菌群的多樣性和穩定性以加強“腦-腸軸”功能，刺激有益菌群數量的增殖，從而改善郁病病人的抑郁狀態和行為認知能力[19]。現代研究證明，抗抑郁藥物可以穩定腸道菌群，達到改善抑郁的癥狀。說明部分抗抑郁藥物的作用可能與改善“腦-腸軸”有關[20]。與傳統療法相比，調節腸道菌群改善“腦-腸軸”功能的療法不僅綠色安全，還操作簡單，病人也更易接受。

2 “抑木扶土法”治療郁病的中醫學基礎

中醫藥在長期治療郁病的過程中積累了豐富經驗。傳統中醫學認為五臟之間的相互關系符合“五行生克乘侮”規律，確定了“土壅木郁，肝木克土”的疾病傳變規律[21]。在肝脾關系中，一般認為脾主運化，包括胃和腸道等消化器官；而肝主疏泄，肝病可以引起郁病等神經精神類病變。肝疏泄不及可導致脾虛，而脾虛也會導致肝氣不足[22]。《類經》中論述：“脾脈從胃別上膈注心中，故煩冤。冤，抑郁不舒也”。《難經·七十七難》記載：“所謂治未病者，見肝之病，則知肝當傳之與脾，故先實其脾氣，無令得受肝之邪”。說明了脾胃虛弱會造成肝郁不舒，肝氣郁結也會影響脾胃運化的功能，肝脾同病繼而導致郁病的理論基礎。《景岳全書·非風·論肝邪》中記載：“肝邪者，即胃氣之賊也，一勝一負，不相并立……然肝邪之見，本由脾腎之虛，使脾胃不虛，則肝木雖強，必無乘脾之患。”張景岳首次將肝氣郁結歸結為脾氣虧虛所致，他認為郁病雖然是肝氣所致，但實際是脾氣受困，強調了郁病治療中補脾的重要性[23]。

現代中醫學認為郁病以神郁為主，發病與病人的人格稟賦和身體素質密切相關，素體脾虛運化無力，痰濕阻滯，可以出現困倦乏力少言，納食欠佳，脘腹脹滿，大便黏膩不爽等軀體化癥狀；脾氣虧虛，清陽不升，可出現思維遲緩、意志力消沉等遲滯癥狀；中焦氣機升降失常，引起少陽樞機不利，導致土壅木郁，肝氣郁結；若肝郁日久不解，每逢不良境遇刺激，肝氣夾痰、火、瘀、血等濁邪干擾神竅，迷蒙神明，神識不利，神機漸泯，發為郁病[24]。可見，在郁病的發病過程中肝郁脾虛始終貫穿，故郁病有肝郁為標，脾虛為本的病機特點，治療以“抑木扶土法”為主，即以健脾祛濕，梳理中焦氣機以治本，疏肝理氣暢神以治標[25]。郁病治療的重點應該從中焦論治，疏肝健脾，且健脾重于疏肝[26]。陳麗艷等[27]研究發現，中醫藥具有明顯抗抑郁作用，能夠有效調節大鼠血中多巴胺和5-HT到正常水平。

3 治療抑郁癥的新思路——通過“抑木扶土法”改善腸道菌群代謝

中醫學治療郁病等神志類疾病時常用的疏肝解郁法就是“抑木扶土法”的代表。“抑木扶土法”最早見于《難經·七十七難》：“所謂治未病者，見肝之病，則知肝當傳之與脾，故先實其脾氣，無令得受肝之邪，故曰治未病焉。”強調了在郁病的治療中肝脾同治的重要性，其中結合現代醫學理解“實脾”就是指通過調理脾胃，改善腸道菌群，從而緩解肝郁癥狀。《醫學衷中參西錄》記載：“欲治肝者，原當升脾降胃，培養中宮，俾中宮氣化敦厚，以聽肝木自理。”說明抑木扶土法治療郁病中健脾比調肝更加重要。一方面，健脾益氣可以防止肝氣郁結加重，進一步影響脾胃運化而導致輕、中度郁病向重度郁病的發展，起到截斷病程的作用；另一方面，可以通過調理脾胃運化，改變郁病狀態下的神經、免疫、炎癥、微生態等各個系統的病理表現，使脾實則郁病自愈，進而達到從根本上治療郁病的目的。

現代醫學研究認為，人體大腦海馬區的生理功能與情緒調節密切相關，而腸道菌群會對人體的精神、意識和行為產生重要的影響[28-29]。隨著腸道菌群理論的成熟，“腦-腸軸”成為郁病與消化系統疾病之間的中間橋梁，腸道菌群理論和“腦-腸軸”的發現為郁病的治療提供了一種全新的治療思路，這種思路與“肝主疏泄調暢情志，可以通過抑木扶土法治療郁病”的傳統中醫學治療觀點不謀而合[30]。研究證明，運用“抑木扶土法”治療郁病等神志類疾病的疏肝解郁藥，其作用的主要靶點就是腸道菌群，而“抑木扶土法”的本質就是通過調節機體腸道菌群的種類和結構，達到治療郁病的目的[31]。目前，“抑木扶土法”治療郁病已成為共識，以疏肝健脾為治療原則的逍遙散系列經典代表方劑的抗抑郁作用和機制已得到驗證[32]，逍遙散等疏肝健脾藥治療郁病的機制可能是通過抑制海馬區的白細胞介素-6(IL-6)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的分泌來實現[33]，并且可能還和氧化還原失調以及炎性因子水平升高密切相關[34]。運用“抑木扶土法”治療郁病相比較西藥治療，不僅能降低郁病病人對外界環境應激的敏感性，還能針對郁病伴發的食欲不振、困倦乏力等癥狀發揮積極的防治作用[35]。同時中西藥聯合治療還能起到協同增效、縮短西藥起效時間、提高病人依從性、減少藥物副作用、改善郁病病人生活質量、減少郁病復發和提高用藥安全性等作用[36]。

4 結論與展望

運用“抑木扶土法”治療郁病雖然可以充分發揮中醫藥治療多靶點的特點，并且在臨床實踐中取得了理想的療效。但由于大腦中血腦屏障的存在，大部分中藥成分很難透過血腦屏障直接作用于大腦，而腸道菌群和“腦-腸軸”治療郁病理論的提出，為“抑木扶土法”治療郁病的中醫學治法提供了理論基礎，并且給中西醫結合治療方案提供了新的思路，預計未來以腸道菌群為治療靶點，通過調理腸道菌群，進而改善“腦-腸軸”的功能將在郁病治療和預防中發揮重要作用。

遺憾的是，腸道菌群和“腦-腸軸”的相關研究大多還停留在動物實驗階段，由于動物基因和人類基因存在許多差異，所以該理論雖然在動物實驗中效果顯著，但目前仍缺乏可信的人體臨床研究試驗。并且因為腸道菌群和“腦-腸軸”理論是綜合了免疫學、微生物學和神經病學的綜合學科，所以未來期待以腸道菌群理論為基礎，多學科聯合的研究體系可以為郁病的防治提供新的治療思路和方法[37]。