芳香溫通理論在冠狀動脈微血管疾病中的應用探析

蘇美怡，劉春萍，李雪文，王 磊

冠狀動脈微血管疾病(coronary microvascular disease，CMVD)是指在多種致病因素的作用下，冠狀前小動脈和小動脈的結構和(或)功能異常所致的勞力性心絞痛或心肌缺血客觀證據的臨床綜合征[1]。雖然只是直徑<500 μm的微血管病變，但冠狀動脈微血管占整個冠狀血管數量的95%，故因其引起的心肌缺血，仍然嚴重影響冠心病病人的預后。臨床研究顯示，在具有心肌缺血癥狀但冠狀動脈造影顯示非阻塞性病變的病人中，CMVD的發生率為45%～60%[1]；男性發病率為51%，女性發病率為54%[2]，可見CMVD在臨床上具有較高的發病率。一項納入11 223例冠狀動脈造影病人的臨床研究顯示，冠狀動脈造影顯示正常和非阻塞性冠狀動脈病變病人的主要心血管事件和全因死亡率高于對照人群[3]，推測CMVD可能是導致這些病人發生不良心血管事件的重要原因。

1 CMVD的診斷及治療難點

與心外膜冠狀動脈狹窄引起的彌漫性缺血、局部收縮功能障礙不同，CMVD 所致的心肌缺血僅局限于心內膜下區域點片狀缺血，因此，不易檢測到收縮功能異常[4]。CMVD的發生主要與冠狀動脈微血管的結構及功能異常有關，冠狀動脈微循環結構異常包括微血管管腔阻塞、微血管壁浸潤、微血管重構、微血管稀疏和微血管周圍纖維化。平滑肌細胞肥大和膠原沉積增加所致的中膜肥厚通常與內膜增厚有關，導致微小動脈管腔面積縮小，常見于高血壓病和肥厚型心肌病[5]；冠狀動脈微循環功能異常包括內皮功能障礙、自主神經功能障礙以及平滑肌細胞功能障礙[6]。微血管功能異常主要包括血管內皮受損或血管活性物質釋放異常，從而引起冠狀動脈前小動脈或者小動脈擴張受損或收縮增加。另有研究顯示，慢性炎癥也是CMVD的危險因素之一，慢性炎癥最終也會導致微血管功能異常，主要表現為冠狀動脈血流儲備(coronaryflow reserve，CFR)降低和微血管收縮[7]。

由于冠狀動脈微血管的結構和功能不同于心外膜下冠狀動脈，治療冠心病的傳統有效藥物并不能直用于CMVD。硝酸酯類藥物具有擴張冠狀動脈作用，但因微小血管內缺乏催化其生成一氧化氮所必需的酶，故它對冠狀動脈微血管的影響是相當有限的[8]。有研究報道微血管性心絞痛病人舌下含服硝酸甘油，其血管擴張效果與給藥后在運動試驗中達到缺血閾值的時間相關，提示短效硝酸酯類藥物對于那些對血管擴張效應敏感的部分病人可能有益[9]。《冠狀動脈微血管疾病診斷和治療的中國專家共識》[1]推薦β-受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑(CCB)、血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)、阿司匹林和他汀類藥物作為CMVD的一線治療藥物，且根據不同類型的CMVD也給予針對性的治療措施，但這些推薦藥物相關研究的觀察終點均基于冠狀動脈微血管功能的評價而非心血管事件，因此，這些藥物能否改善CMVD病人的長期預后尚無結論，CMVD的臨床診斷和治療仍面臨著較大的“瓶頸”。

2 中醫學對CMVD的認識

古代文獻并無“冠狀動脈微血管疾病”之說，但根據CMVD的癥狀，亦可歸為“胸痹”“心痛”的范疇。《靈樞·脈度》言：“經脈為里，支而橫者為絡，絡之別者為孫絡”，指出經脈是主干，絡脈是由經脈支橫分出，并再進一步網絡狀分布，逐層細分至孫絡；而冠狀動脈微循環是由直徑<150 μm的微動脈、毛細血管和微靜脈構成的微循環系統，與中醫學的絡脈十分相似。因此，CMVD病位在心絡，其病機為氣血津液代謝失衡導致的心絡受損。國醫大師陳可冀院士對于“胸痹”的治療積累了豐富的經驗，在其學術思想體系中，倡導辨證論治與專病專方相結合；重視氣血相關理論，倡導氣血辨證與八綱辨證互參；善用活血化瘀，兼容其他治法；明確提出“三通”(活血化瘀、芳香溫通、通陽宣痹)和“兩補”(補益氣血、補益脾腎) 治療冠心病心絞痛的臨證思想，尤其推崇芳香溫通法治療CMVD[10]。中醫藥治療CMVD具有重要的優勢，可以彌補單純西藥治療的不足，傳統中藥丹參、三七、黃芩、麝香等可改善CMVD病人的臨床癥狀及預后[11]，立足芳香溫通理論積極探索CMVD的病因、病機和防治規律，對于提高本病的臨床療效具有重要意義[12]。

3 芳香溫通是CMVD的重要治法

芳香溫通是以具有芳香走竄與溫通行氣功能的藥物作為治療手段，從而發揮溫經散寒、暢達氣血、芳香透竅、緩解疼痛功效的治療方法。早在殷商甲骨文中就有熏燎、艾蒸和釀制香酒的記載；周代就有佩帶香囊、沐浴蘭湯的習俗。《素問·舉痛論》：“寒氣入經而稽遲，泣而不行，客于脈外則血少，客于脈中則氣不通，故卒然而痛”，首先在理論層次上提出了“寒邪致痛”，并相應提出了溫通止痛的治法，為芳香溫通方藥治療胸痹心痛提供了理論基礎。在《治百病方》中，肉桂、蜀椒、淳酒、附子、白芷等藥物應用廣泛，是目前所發現的有關芳香溫通法治療胸痹心痛等病證的最早記載。《金匱要略》中首次提出胸痹心痛的病機為“陽微陰弦”，雖未立芳香溫通之法，但多用川椒、茱萸、干姜等驅散沉寒痼冷以療心痛；烏頭赤石脂丸為芳香溫通法治療胸痹心痛提供了有效經驗[13]。《太平惠民和劑局方》使用芳香藥物的方劑有275首，所收錄的蘇合香丸、安息香丸等可謂集芳香溫通之大成者，對后世影響較大。明清時期，溫病大家葉天士對芳香溫通法治療胸痹心痛的機制進行了全面闡釋，他在《臨證指南醫案》中提出了“初為氣結在經，久則血傷入絡”“痛久入血絡，胸痹引痛”，將心之絡脈病變的病機總結為心絡瘀阻和心絡絀急兩個方面。因此，芳香溫通是中醫治療胸痹心痛的重要法則之一。

中醫學認為“心主血脈”，在治療心絞痛的時候，多采用活血化瘀之法，活血化瘀之法更側重于“血”，主要是針對血液的黏稠度而治；而芳香溫通法則更側重于“脈”，注重血管功能及結構的變化，而CMVD的主要發病機制就是微血管的功能及結構異常，因此，芳香溫通方藥對于微血管內皮功能及結構的完整性保護以及心肌微循環的改善具有重要作用。

葉天士認為治絡病應以辛為主，臨證用芳香辛溫通絡之品如細辛、桂枝、麝香、小茴香、羌活、獨活等與活血藥配伍，既能引諸藥直達病處而發揮藥效，又可借其芳香理氣、辛溫通脈以推動氣血運行，如《臨證指南醫案·心痛》載：“脾厥心痛者用良姜、姜黃、茅術、丁香、草果、厚樸治之，以其脾寒氣厥，病在脈絡為之辛香開通也”[14]。吳以嶺院士提出脈絡學說，治以芳香溫通與活血化瘀相結合，創制芳香溫通的代表方通心絡膠囊，現代藥理研究證實，該方能有效干預血管內皮功能障礙、動脈硬化、血管痙攣等“脈絡-血管系統疾病”的共性病理環節，并且對心肌梗死再灌注后微血管結構功能的完整性、血管內皮的緊密連接及心肌結構和功能的完整性具有顯著的保護作用[15-17]。

4 寬胸氣霧劑是芳香溫通療法的代表

寬胸氣霧劑是芳香溫通療法的代表方之一，系名老中醫郭士魁教授和陳可冀院士依據傳統“芳香溫通”理論組方成寬胸氣霧劑，組方源自《古今醫鑒》中的哭來笑去散，依據現代藥理學和現代制藥工藝，在原方基礎上，將具有速效止痛的細辛油、檀香油、高良姜油、蓽茇油進行提煉加工，輔以冰片，制成寬胸氣霧劑[18]。李立志等[19]臨床研究顯示，寬胸氣霧劑緩解心絞痛和改善心電圖缺血改變方面不劣于硝酸甘油片，不良反應發生率明顯低于硝酸甘油片。一項寬胸氣霧劑的非劣效多中心隨機對照試驗[20]研究顯示，在加拿大心血管學會(Canadian Cardiovascular Society，CCS) 心絞痛分級中，寬胸氣霧劑組和硝酸甘油組3 min、5 min緩解率比較差異有統計學意義(P<0.05或P<0.01)；并且CCS心絞痛分級影響心絞痛的有效緩解率，心絞痛Ⅱ級、Ⅲ級病人有效緩解率在寬胸氣霧劑組和硝酸甘油組比較差異有統計學意義(P<0.01)。由此可知，無論是在安全性方面，還是在療效方面，寬胸氣霧劑均優于硝酸甘油。另一項冠心病合并活動后胸悶胸痛病人運動耐量臨床研究顯示，經寬胸氣霧劑治療后心臟供氧供血能力增加，提示寬胸氣霧劑可通過改善冠狀動脈微循環從而改善心功能[21]。

寬胸氣霧劑治療心絞痛作用機制涉及多個方面的藥理作用[22-23]。在血管作用方面，能夠改善血管內皮及平滑肌細胞功能，增加冠狀動脈血流儲備；在心肌保護方面，可以抗脂質過氧化，降低心肌耗氧，提高低氧條件下氧利用度，保護心肌細胞；在改善血流方面，能夠抑制血小板聚集，抑制黏附因子黏附，阻礙凝血酶活化，抑制血栓形成。根據現代藥理研究，方中蓽茇能夠擴張冠狀動脈血管，增加心肌血流量，保護心肌[24]；細辛及其提取物具有廣泛的藥理作用，其中包括：抗炎、強心、擴血管、降血脂、抗氧化等作用[25]；高良姜能夠擴張微動脈管徑，增加血流，促進微循環，還能抗凝、抗栓、保護心肌受損等[12]；檀香所含的檀香醇緩急止痛藥效最佳，還可提高心臟收縮舒張功能；冰片有抗炎鎮痛、減慢心率、降低心肌氧耗的作用，還能夠對抗心肌缺血，提高其他藥物的生物利用度[18]。吳碧寒等[26]構建了寬胸氣霧劑的“成分-靶標-通路-疾病”關聯網絡圖，發現寬胸氣霧劑治療心絞痛的關鍵靶標包括一氧化氮合酶2(NOS2)、血紅素加氧酶1(HO1)、超氧化物歧化酶1(SOD1)等多條信號通路，涉及調控細胞凋亡、對機械刺激、缺氧、過氧化氫、脂多糖(LPS)的反應、一氧化氮(NO)合成和平滑肌細胞增殖等機制。其中，NOS2是與寬胸氣霧劑治療心絞痛相關性較高的靶點，其與心肌缺血再灌注損傷密切相關，NOS2能夠有效抑制病理狀態下的NO大量生成，減少心肌細胞凋亡[27]。因此，寬胸氣霧劑能夠通過多靶點和多信號通路以非血流動力學特征防治心絞痛。

5 病案舉隅

病人，男，51歲，因“反復胸悶痛半年，加重1周”于2019年2月14日來就診，既往高血壓病史10年。入院查冠狀動脈造影提示：左前降支(LAD)近段90%狹窄，右冠狀動脈(RCA)彌漫性長病變70%～90% 狹窄，故診斷為“冠心病(不穩定型心絞痛)”。并行冠狀動脈血管內超聲檢查提示LAD血管局部嚴重鈣化伴有巨大瘤樣擴張，不宜行支架植入術，宜雜交手術。故于RCA植入3.5 mm×24 mm和3.5 mm×16 mm藥物洗脫支架(SYNERGYTM)，并行左胸小切口不停跳冠狀動脈搭橋手術(LIMA-LAD)，術后規范服用阿司匹林、阿托伐他汀鈣片、琥珀酸美托洛爾和單硝酸異山梨酯。3個月后，病人心絞痛癥狀仍反復發作，每周2～3次，含服硝酸甘油效果不佳，遂再次就診，心電圖提示V2～V4導聯ST段下移0.1 mV，復查冠狀動脈造影提示血管內支架和搭橋血管均通暢，遠端血流TIMI3級；心肌聲學造影則顯示心肌存在較大范圍的灌注缺損和延遲。綜合以上檢查，考慮病人為穩定型心絞痛、冠狀動脈微血管疾病。癥見：精神疲倦，胸前部悶痛不適，四肢倦怠，偶有脘腹痞滿，納差，小便可，大便質黏，舌淡紫，苔白稍膩，舌邊齒印，舌下絡脈迂曲紫暗，脈弦滑。中醫診斷為胸痹，證屬脾虛濕瘀、痹阻心絡。治法：芳香溫通、祛濕通絡。予寬胸氣霧劑2～3撳/次，每日2次，處方平胃散加味：蒼術15 g，厚樸15 g，陳皮10 g，甘草5 g，石菖蒲15 g，莪術15 g，藿香15 g。水煎服，早晚飯后各1次，每次200 mL。服藥3個月后，病人胸悶、胸痛較前緩解，四肢倦怠及脘腹痞滿感減輕，胸前部悶痛不適明顯好轉，復查心電圖ST段恢復到基線位置，復查心肌聲學造影提示左室壁運動協調，心肌灌注恢復正常。

按：該病人為嚴重的冠心病(三支病變)，心外膜冠狀動脈已經接受雜交手術，達到完全血運重建，心肌聲學造影顯示心肌存在較大范圍的灌注缺損和延遲，故考慮為冠狀動脈微血管疾病，結合舌脈，辨證為脾虛濕瘀、痹阻心絡，故采用芳香溫通之法，使濕去則瘀血散。“急則治其標”，寬胸氣霧劑具有芳香溫通、通陽散寒的特點，方中蓽茇油性味大辛，可溫中散寒，破滯氣，開郁結；檀香油性辛溫，陽中微陰，能理衛氣而利胸膈，善止心腹痛；細辛油、高良姜油辛溫開心竅，散寒止心中之痛，取其辛散，以運諸藥。“緩則治其本”，脾虛濕盛、痹阻心絡為其本，故以平胃散健脾化濕。平胃散最早見于《太平惠民和劑局方》，是健脾祛濕、行氣和胃的代表方之一，由蒼術、厚樸、陳皮、甘草組成，是治療脾虛濕滯的基礎方，而加用藿香芳香化濕，石菖蒲化痰開竅，莪術行氣活血，消積止痛。嶺南地區，濕氣較重，濕邪入絡，濕聚為痰，血滯為瘀，痰瘀互結，則容易損傷血絡，故本例病人在運用寬胸氣霧劑治療心絞痛時，配合健脾祛濕之平胃散，達到標本兼治、內外相須，故能效如桴鼓。