腫瘤電場治療在膠質母細胞瘤治療中的應用進展

許彥龍，李國強，余躍，張祎年

1.蘭州大學第二醫院神經外科，甘肅蘭州730030；2.蘭州大學第二臨床醫學院，甘肅蘭州730030；3.蘭州大學神經病學研究所，甘肅蘭州730030

前言

腫瘤電場治療（Tumor Treating Fields,TTFields）是具有抗有絲分裂作用的治療設備，是經美國食品和藥品管理局批準的復發性膠質母細胞瘤（Recurrent Glioblastoma,RGBM）治療方式，且有報道表明其對新診斷的GBM也是有效的［1-2］。TTFields在醫學領域中的地位日漸突出［3-4］，在其他腫瘤的治療中也有應用，例如在胰腺癌、卵巢癌及肺癌等惡性腫瘤的治療中已經取得一定的療效［5-7］，其主要是通過破壞腫瘤細胞的有絲分裂過程從而抑制腫瘤細胞的發生發展［8］。GBM的標準治療方案主要包括安全有效的最大范圍手術切除、放療和化療的結合；然而，這些常規療法并不能實現完全治愈，同時具有潛在的副作用［9］。一部分患者由于病灶呈浸潤性生長，不可避免地出現腫瘤復發［10-11］。因此，本研究對TTFields在GBM治療領域的應用進展進行綜述，為相關研究提供參考。

1 TTFields相關介紹

1.1 TTFields的作用機制

最初的研究認為中等頻率的交變電場不具備生物學意義的功能效應［12］，但Kirson等［13］和Schwartz等［14］研究發現低強度的交變電場可能通過破壞細胞有絲分裂誘導細胞凋亡而具有抗腫瘤作用。細胞有絲分裂過程中紡錘體的形成對子代細胞的形成至關重要，TTFields可對紡錘體的形成施加一破壞力，使分裂停止，最終致癌細胞死亡。由于TTFields對快速復制的癌細胞具有高度的特異性，快速分裂的癌細胞成分強烈地被交變電場所吸引，從而推動細胞分裂，導致不完全的有絲分裂和凋亡［15］。

此外，TTFields可抑制有絲分裂紡錘體微管的形成，延長有絲分裂過程即腫瘤細胞的分裂時間［13,16］，同時細胞內的蛋白質也由于電場的存在而重新排列［17］，卻沒有導致腫瘤細胞的直接破壞，因為并不是所有的細胞都會受到有絲分裂紡錘體形成的影響［8］。TTFields除了破壞細胞有絲分裂外，同時還可以進一步誘導機體細胞發生應激反應，最終激活免疫介導或其他死亡途徑［18-19］。

除此之外，TTFields還可以誘導細胞自噬，影響細胞遷移并向鄰近組織侵襲的傾向［20］。TTFields常以每秒100 000到300 000次的速度攻擊癌細胞，同時改變癌細胞內的成分，阻止其進一步分裂和增殖［13,21］。因此，腫瘤病人在接受TTFields治療時，當施加電場力足夠強時，腫瘤細胞中心結構的形成會受到干擾和破壞，最終導致細胞分裂失敗，走向凋亡［20-22］。

1.2 TTFields的治療特點

TTFields是將絕緣的電極片置于腫瘤生長部位的外周皮膚，通過提供電場來影響腫瘤細胞的有絲分裂，導致細胞凋亡，從而達到治療目的。目前而言，該設備電極片的表面對人體不具有傷害性，除了因電極貼片與皮膚直接接觸而導致的局部過敏性皮炎外，尚未發現其他副作用。有研究證實，電極片的應用不僅可以保證電流的流向，而且可以防止電流的異常流動及其導致的正常健康組織細胞的損傷［1］。由于GBM呈浸潤生長，很難通過手術完全切除。雖然基于手術、放療、化療的綜合治療是膠質母細胞瘤治療的基本手段［23］，但是，GBM的預后并不樂觀，復發也十分常見，并且復發后的病情通常更加復雜和棘手，所以，在臨床研究與應用方面，首先取得認可的是TTFields對RGBM的治療。

有研究發現TTFieids不管在體外細胞實驗，還是腫瘤患者體內試驗，都具有影響紡錘體形成而抑制膠質瘤細胞分裂、復制的能力［13］。另外，在Ⅲ期臨床試驗中，接受TTFields治療的RGBM患者中存活時間超過3年的占8%［13］，與常規治療相比，生存期有明顯改善。另有Ⅲ期臨床試驗顯示，與接受化療的RGBM患者相比，接受TTFields治療的RGBM患者不但未發現明顯的副作用，而且較化療更安全，且患者具有更好的生存質量［24］。所以，基于對RGBM治療的Ⅲ期臨床試驗結果，TTFields于2011年通過了美國食品和藥物管理局的批準，可用于RGBM的治療［25］。

2 TTFields與GBM

GBM在原發性腦腫瘤中不但發病率高，而且進展較快，中位生存期僅為15個月［26］，同時，由于腫瘤呈浸潤性生長的特性，GBM容易復發，目前尚沒有可治愈GBM的治療方式［1］。但是，TTFields的出現為GBM治療提供了新的選擇［27］。目前已有的TTFields聯合治療GBM患者試驗結果表明，TTFields不僅能夠延長患者的生存時間，同時也能提高患者的生活質量［28］；Taillibert等［29］研究也表明，TTFields聯合治療能延長患者中位總生存期；Huse等［23］和Gastaneda等［30］研究發現，GBM患者在手術切除且放化療后再接受TTFields+替莫唑胺，能顯著延長患者的無進展生存期及總生存期。

TTFields在大腦中分布不均，因此，TTFields治療GBM需要考慮顱內電場強度分布的不均一性［13］。國內學者關于TTFields在腫瘤治療研究方面較少，應該加強對TTFields的更深層次的認識和學習。TTFields具有改變腫瘤治療規范的潛力，不僅給患者帶來福音，也將推動國內神經外科事業的發展。TTFields聯合化療運用于腫瘤的維持治療或手術和放療難以實施的姑息性治療［31］。有研究表明，目前TTFields聯合化療的機制尚待進一步發現研究，其潛在機制可能包括：（1）在化療期間聯合TTFields一方面可減少腫瘤細胞數量，另一方面還可降低耐藥、腫瘤再生長和腫瘤細胞DNA修復的概率；（2）化療聯合TTFields對腫瘤細胞的殺傷作用具有協同作用；（3）TTFields與化療藥物聯用無重疊的毒性效應［32］。但是，哪種機制是其主要機制，是否還存在其他機制，有待深入闡明。

當下，GBM的治療多采取綜合治療，即先手術切除，后行放療和化療［33］。近年來，雖然顯微神經外科、神經影像技術及放療、化療等方面均都有很大進步，但是GBM患者的預后并無明顯改善，尤其是RGBM患者的預后仍然很差，術后再復發率很高。就目前而言，GBM不可能僅通過單純手術切除治愈，即使術后聯合常規放化療，GBM的發展及術后復發仍不能得到有效的控制。所以，更加深入地研究GBM的發生、發展機制，探討有效的治療方式很有必要。

3 總結與展望

TTFields的出現以及隨著其不斷發展，為各系統腫瘤的治療提供了新的選擇。正如其他新技術一樣，TTFields在GBM方面的治療仍然是腦腫瘤研究領域最突出的熱點問題之一，需要更深入的探索研究或臨床試驗，未來可能會根據進一步加深或者腫瘤免疫及其他方面的研究開發新的治療策略。目前而言，TTFields不僅是GBM治療的新選擇，也為其他腫瘤的治療提供新的策略。該治療設備方便攜帶，患者的依從性也較好，也方便臨床醫生更好地觀察預后和病情隨訪。TTFields的不足之處有：（1）關于TTFields聯合化療的作用機制及其抑制腫瘤發展的機制尚不清楚；（2）部分病人在治療過程中或治療后會發生接觸性皮炎，目前尚沒有更好的解決或替代方案［15］；（3）TTFields需要專業人士進行操控，需要系統的人才培養；（4）TTFields的設備體積需要更進一步精致化或壓縮，以更方便佩戴；（5）TTFields作為一種新型治療手段或新技術，治療費用較高［34-35］。

TTFields為腫瘤治療提供了新的選擇，為患者提供了新的希望，但其不足之處也顯而易見，需要廣大學者做更深入的研究或探索來進一步改善和提高，使TTFields技術在神經外科腫瘤治療領域以及其他腫瘤治療領域的應用得到普及。