養(yǎng)精膠囊在男性生殖微循環(huán)中的作用及機制研究進展*

金亦涵 金保方 孫大林 陸金春

1.東南大學附屬中大醫(yī)院生殖醫(yī)學科；2.東南大學附屬中大醫(yī)院中西醫(yī)結合男科（江蘇 南京 210009）

微循環(huán)是循環(huán)系統(tǒng)中最基本的結構和功能單位，良好的微循環(huán)是體內各臟器行使正常功能的前提與保障。男性生殖系統(tǒng)微循環(huán)被證實在男性性功能障礙（MSD）、男性不育癥等疾病中扮演著重要的角色。養(yǎng)精膠囊能通過補腎活血、養(yǎng)精通絡等方面改善男性生殖微循環(huán)，對MSD和男性不育癥等男性生殖系統(tǒng)疾病有良好的療效。

“腎主生殖”是中醫(yī)學的基本理論之一，腎氣的盛衰對于生殖器官的發(fā)育及功能履行至關重要。《醫(yī)林改錯》有言：“元氣即虛，必不能達于血管，血管無氣，必停留而淤”，腎氣虧虛，血行無力，易淤，加之MSD和男性不育癥多病程較長，久病則瘀。因此，腎虛血瘀是MSD和男性不育癥的重要病機，大量臨床試驗也表明益腎活血法對于治療MSD和男性不育癥有良好的療效。郭補林等[1]用補腎通絡方治療男性遲發(fā)性性腺功能減退，患者的勃起功能明顯改善。劉建國等[2]研究表明補腎活血方明顯提高少弱精子癥患者的精子濃度、總數(shù)和前向運動精子比例。劉廣景等[3]發(fā)現(xiàn)補腎活血法能通過改善生精微環(huán)境來提高不育患者的精液量、精子濃度、活力等，增強其生育力。養(yǎng)精膠囊是金保方教授自擬的經驗方，是補腎活血的代表方，有補腎壯陽、益髓生精、活血祛瘀、行氣通絡等功效，作為院內制劑已廣泛應用于臨床，對于改善男性性功能和治療男性不育癥等方面有較好療效。

一、養(yǎng)精膠囊通過改善生殖微循環(huán)提高男性性功能的作用及機制

MSD包括性欲低下、勃起障礙、高潮障礙、射精障礙等方面。我們的前期臨床觀察表明[4]，養(yǎng)精膠囊能有效激發(fā)性欲、改善勃起功能以及緩解早泄。

（一）提高性欲

近年來，生殖系統(tǒng)局部微循環(huán)對于男性性功能的重要性逐漸受到關注，包括睪丸微循環(huán)和附屬性腺微循環(huán)等。睪酮（T）可以通過改善血管內皮功能、調節(jié)血管舒張以及刺激血管平滑肌細胞增殖等多種途徑影響睪丸微循環(huán)[5]。性欲喚起與T水平密切相關，T缺乏是造成男性性欲低下最主要的原因。養(yǎng)精膠囊能通過多種途徑增加男性體內T的合成和分泌[6-8]，從而提高性欲，改善男性性功能。精囊腺的循環(huán)灌注不足也是性欲低下的一個很重要的原因。

（二）改善和維持勃起功能

勃起功能障礙（ED）包括陰莖難以勃起或勃起不充分和陰莖勃起持續(xù)時間不足兩方面。陰莖勃起本質上是一種神經調控下的血管反應。用養(yǎng)精膠囊處理勃起功能異常的大鼠，大鼠的血清T水平上升，勃起潛伏期縮短，勃起次數(shù)增多，進一步組織學實驗發(fā)現(xiàn)，大鼠陰莖海綿體內血管竇數(shù)目回升，海綿竇及陰莖平滑肌量增多，表明養(yǎng)精膠囊可以通過提高陰莖海綿體的血流灌注，改善海綿體局部微循環(huán)從而改善勃起功能[9]。

一氧化氮-環(huán)磷酸鳥苷（NO-cGMP）通路是調控陰莖海綿體平滑肌舒張致陰莖勃起的主要信號通路，一氧化氮合酶（NOS）作為其中關鍵的限速酶，可促進一氧化氮（NO）的生成和釋放來影響陰莖動脈的血管平滑肌和海綿體竇平滑肌的松弛過程。內皮型一氧化氮合酶（eNOS）是NOS的一種異構體，ED的發(fā)生發(fā)展與陰莖海綿體內eNOS的表達受到抑制，從而使NO生成減少有關。CD34是血管內皮標記物，是顯示血管內皮細胞間黏附作用的最佳指標。高永金等[10]發(fā)現(xiàn)養(yǎng)精膠囊可以提高老年大鼠的陰莖勃起次數(shù)和勃起率，縮短勃起潛伏期，延長勃起持續(xù)時間，用藥后大鼠的海綿體血管明顯充血擴張，eNOS表達增強，CD34表達升高，微血管密度上升，證實養(yǎng)精膠囊可通過調節(jié)海綿體血管平滑肌舒張、促進陰莖海綿體血管增生來改善陰莖勃起功能。

細胞外信號調節(jié)激酶（Erk）是調節(jié)eNOS活性的重要因子，有文獻報道[11]，只有磷酸化的Erk（P-Erk）能參與調節(jié)勃起功能。用養(yǎng)精膠囊灌胃處理老年SD大鼠，大鼠的陰莖海綿體血管管腔明顯擴張，海綿體中eNOS的表達顯著增強，P-Erk1表達降低[12]，提示養(yǎng)精膠囊可通過Erk1/eNOS/NO/cGMP信號通路，調控eNOS上游Erk1的表達，影響NO的合成和釋放，促進陰莖勃起。

（三）改善射精異常

射精障礙分為延遲射精、逆行射精、不射精等。養(yǎng)精膠囊聯(lián)合小劑量他達拉非可以有效改善功能性不射精患者的射精情況，可能與養(yǎng)精膠囊能夠促進精囊腺的分泌功能有關[13]。

我們的前期研究發(fā)現(xiàn)，精囊腺的分泌功能和性功能亦有著十分密切的關系[14]。精囊上皮組織周圍固有層內有豐富的毛細血管網，動物研究發(fā)現(xiàn)，大鼠去勢后，精囊的毛細血管血流減慢，血管結構塌陷，上皮組織蛻變萎縮，分泌功能減退[15]，表明精囊腺的分泌功能可通過影響腺體局部的微循環(huán)來調控性功能。養(yǎng)精膠囊可以促進精囊上皮細胞的增生，提高主細胞內分泌顆粒的數(shù)量和密度分布來增加精囊腺的分泌，增強精囊充盈度，刺激囊壁的神經，收縮平滑肌，從而激發(fā)性欲，使陰莖勃起，并引起射精[16]。

性活動是一個復雜連貫的過程，養(yǎng)精膠囊可以通過促進附屬性腺的分泌、增強陰莖海綿體和睪丸的血流灌注以及調控T的合成釋放，改善局部微循環(huán)，對治療MSD的各個環(huán)節(jié)均有良好的療效。

二、養(yǎng)精膠囊通過改善微循環(huán)治療男性不育癥的作用及機制

男性不育癥的發(fā)生率逐年增加，最常見的原因是精子異常，精子活力差、濃度低、精子DNA碎片率（DFI）高等都會導致男性不育癥。金保方等[17]用養(yǎng)精膠囊治療弱精子癥患者，治療后患者的精液量、精子濃度、前向運動精子數(shù)量均明顯提高。DAZ基因是最常見的無精子基因，張華俊等[18]的臨床觀察表明，口服養(yǎng)精膠囊后，DAZ缺失的無精子癥患者的血清T水平升高，附屬性腺分泌增強，其中年紀較輕、睪丸體積較大且血清卵泡刺激素數(shù)值不高的患者中，35.7%在治療后精液常規(guī)或睪丸穿刺可發(fā)現(xiàn)精子。DFI高可導致不育、流產等，金保方等[19]發(fā)現(xiàn)養(yǎng)精膠囊聯(lián)合鋅硒寶治療可明顯降低不育患者的DFI。

關于養(yǎng)精膠囊治療精子異常的機制，我們的早期研究發(fā)現(xiàn)，養(yǎng)精膠囊可促進T的分泌，調節(jié)生殖細胞增殖與凋亡等。隨著研究的不斷深入，養(yǎng)精膠囊改善睪丸微循環(huán)從而改善局部微環(huán)境促進精子發(fā)生的作用逐漸被發(fā)現(xiàn)。

（一）增強血管調節(jié)因子及其受體的表達

精子在睪丸生精小管內生成，生精小管的高代謝環(huán)境需要睪丸充足的血液灌注。血管內皮生長因子（VEGF）是促進血管生成的關鍵因子，還可以提高血管的通透性，降低外周血管壓力，影響血流動力。VEGFA是VEGF家族最有效的血管生成因子，可通過激活VEGFR1（FLT）和VEGFR2（FLK）來誘導血管生成。NO是一種血管舒張因子，可以通過多種途徑調節(jié)血睪屏障的開放，還能參與調節(jié)睪丸微循環(huán)小動脈對溫度依賴性的舒縮運動，是衡量睪丸局部微循環(huán)的重要指標。eNOS作為最常見的NOS之一，對于調節(jié)血管張力，維持血管構型以及抑制血管平滑肌細胞的增殖等作用顯著。陳兵[20]發(fā)現(xiàn)養(yǎng)精膠囊可顯著提高睪丸間質（Leydig）細胞中VEGF及其受體FLT的表達。鄧偉民[21]研究顯示，養(yǎng)精膠囊處理后，睪丸支持（Sertoli）細胞中VEGFA及其受體FLT和FLK的含量明顯增加，NO濃度上升，eNOS表達增加，且均存在劑量依賴性。由此可見，養(yǎng)精膠囊能通過增強血管因子及其受體的表達，調節(jié)血管通透性，增加微血管密度，促進血管內皮細胞的增殖分化及新生血管的生成，改善睪丸微循環(huán)，為精子生成提供更好的微環(huán)境。

（二）促進微血管再生及血睪屏障重筑

血管化也是睪丸微環(huán)境的重要組成部分，CD34是反映睪丸微血管密度的重要指標。動物研究顯示[22]，用養(yǎng)精膠囊處理后，大鼠睪丸生精細胞上皮增厚，Leydig細胞數(shù)量增加，管腔內成熟精子數(shù)量增加，CD34蛋白染色增強。體外細胞系實驗同樣發(fā)現(xiàn)，養(yǎng)精膠囊能顯著增加Leydig細胞系MLTC-1細胞中CD34的表達[23-24]，表明養(yǎng)精膠囊可通過增強微血管再生功能，促進精子生成。

睪丸微循環(huán)參與血睪屏障構建，Occludin作為血睪屏障中重要的膜蛋白之一，能影響血睪屏障的通透性。OCLN是緊密連接蛋白，同樣參與構成血睪屏障。研究發(fā)現(xiàn)，養(yǎng)精膠囊處理后，Sertoli細胞Occludin含量增加[21]，睪丸組織內OCLN的表達也明顯升高[22]，表明養(yǎng)精膠囊可通過促進血睪屏障重筑，這可能有利于改善精子發(fā)生。

（三）提高T合成與分泌

睪丸微血管的分布和數(shù)量隨大鼠月齡增加變化顯著，這種與年齡相關的變化和雄激素有相似之處[25]。還有研究認為，T可以促進NO的生成和釋放，舒張血管平滑肌，擴張血管[26]。我們的前期研究表明，養(yǎng)精膠囊可通過多種途徑刺激Leydig細胞合成和分泌T[6-8]。另外，類固醇快速調節(jié)蛋白（StAR）可以防止脂質在血管壁附著，減少血管內皮損傷，加快血管內血流速度。養(yǎng)精膠囊能促進Leydig細胞中StAR啟動子的活性，上調Leydig細胞中StAR的表達來促進T的合成[8]，這或許也是養(yǎng)精膠囊改善睪丸微循環(huán)的機制之一。

三、小結

養(yǎng)精膠囊是利用“腎藏精”的中醫(yī)理論，秉承“陰成形，陽化氣”的理念設計而成的，由淫羊藿、熟地、黃精、紫河車等11味藥組成。淫羊藿補腎壯陽、益精養(yǎng)氣，熟地補血滋陰、益氣填精，兩者共為君藥；黃精滋腎潤肺，益氣補脾，紫河車補腎養(yǎng)血、益氣養(yǎng)精，沙苑子和黃芪補脾益氣、固本生陽，當歸活血通絡，補血養(yǎng)精，共為臣藥；煅牡蠣、荔枝核、水蛭、留行子補腎固精、活血行氣，為佐藥，多藥并用，起補腎活血，養(yǎng)血生精之效。養(yǎng)精膠囊能夠通過改善男性生殖系統(tǒng)微循環(huán)來促進男性性功能和提高男性生育力已得到臨床觀察、動物實驗和細胞實驗多方面的證實，但其改善微循環(huán)的機制，除上述研究外，仍有待進一步深入探討和發(fā)現(xiàn)。

關鍵詞：養(yǎng)精膠囊；微循環(huán)；性功能障礙；不育，男性

doi:10.3969/j.issn.1008-0848.2021.05.019

中圖分類號 R285.1；R698.2；R698.9