阿侖膦酸鈉在治療糖尿病性骨質疏松癥中的應用*

劉紅艷，戚留英

（上海市松江區中心醫院藥劑科，上海201600）

糖尿病性骨質疏松癥（DOP）是糖尿病的慢性并發癥，近1/3的糖尿病患者被診斷為骨質疏松癥［1］。DOP常導致骨痛和骨折，嚴重影響患者的生活質量。目前，DOP的臨床治療多以控制血糖和激素，補充鈣和維生素D為主，大多只能抑制癥狀，總體獲益欠佳［2］。阿侖膦酸鈉為第3代雙膦酸鹽的代表藥物，與第1，2代二膦酸鹽類藥物相比，抗骨吸收性更強，且無骨礦化抑制作用［3］。可有效抑制骨吸收，維持骨量，防止骨折，是治療原發性及繼發性骨質疏松的一線藥物，已逐漸應用于DOP的臨床治療，療效和安全性肯定［4］。本研究中綜述了國內外報道阿侖膦酸鈉改善DOP的作用方式及安全性，為阿侖膦酸鈉更好服務于DOP患者提供理論基礎。現報道如下。

1 臨床作用

1.1 改善骨代謝

對骨細胞的影響：骨形態的發生和重建主要由破骨細胞介導的骨吸收和成骨細胞介導的骨基質合成這2種生物學行為所調控，體內2種細胞數量或活性的改變可導致骨質疏松發生。CATALFAMO等［5］在長期胰島素缺乏性大鼠模型中觀察到破骨細胞活性較強，能吸收更多骨質，組織蛋白酶K、基質金屬蛋白酶9等促破骨細胞生成介質的表達增加，同時成骨細胞凋亡增加。破骨細胞前破骨細胞核因子-κB配體的受體激活劑（RANKL）與破骨細胞核因子-κB受體激活劑（RANK）結合，并促進破骨細胞生成的負調節劑破骨細胞的分化、存活和激活。文獻指出，1型糖尿病患者總破骨細胞分化因子(s-RANKL)、護骨因子(OPG)和總堿性磷酸酶(ALP)水平偏高，且該類患者外周血來源的破骨細胞對OPG的敏感性低于對照受試者的破骨細胞，提示破骨細胞信號傳導增加［4-5］。李玉坤等［6］觀察到，阿侖膦酸鈉可顯著抑制1型糖尿病骨質疏松大鼠體外培養的破骨細胞的形成。COE等［7］研究顯示，阿侖膦酸鹽可抑制早期糖尿病引起的成骨細胞死亡，且降低了糖尿病小鼠血清中骨吸收標志物抗酒石酸酸性磷酸酶5b(TRAP5b)的水平，證實短期的阿侖膦酸鹽治療可預防1型糖尿病小鼠的骨丟失。此外，DONG等［8］的試驗結果表明，雙膦酸鹽可抑制高血糖環境下小鼠破骨細胞前RAW264.7細胞的增殖和遷移，減緩破骨細胞密封區形成，抑制破骨細胞的分化和骨吸收，這種抑制作用主要是通過控制活化蛋白激酶(AMPK)途徑實現。

改善DOP患者的骨科癥狀：DOP微結構變化的特征為骨礦物質密度降低，導致骨脆性增加，臨床主要表現為腰背疼痛、活動障礙及脊柱變形等，輔助檢查常提示骨密度及血清骨代謝指標改變，若不及時治療會導致骨折或殘疾。KEEGAN等［9］在11個中心的隨機盲法安慰劑對照試驗結果顯示，阿侖膦酸鈉治療組腰椎、全髖、股骨頸、轉子和轉子間的骨密度均升高，全髖關節升高2.4%，腰椎骨密度升高6.6%；安慰劑組僅腰椎骨密度升高0.5%，其他所有部位骨密度均降低；與基線相比，接受阿侖膦酸鈉治療的糖尿病婦女的各項骨轉換生化指標均顯著下降，特異性堿性磷酸酶（BSAP）平均下降30.2%，Ⅰ型 膠 原 的-COOH末 端 端 肽（CTx）下 降52.4%和Ⅰ型膠原的-NH2末端前肽下降41.9%，遠高于安慰劑組。楊博欽［3］發現，在糖尿病骨質疏松的老年患者中，阿侖膦酸鈉可有效緩解疼痛，防止骨量丟失，增加骨密度。國內臨床醫師不斷完善阿侖膦酸鈉治療DOP的用藥方案，阿侖膦酸鈉與阿托伐他汀、二甲雙胍等聯用取得了較好療效。黃櫻等［10］證實二甲雙胍聯合阿侖膦酸鈉治療DOP，在改善患者骨痛程度、骨密度骨代謝指標方面均優于單用阿侖膦酸鈉。阿托伐他汀和阿侖膦酸鈉聯用可明顯降低患者的視覺模擬評分法(VAS)評分，提高骨密度，分析原因可能是聯合治療不僅能抑制骨量礦化，還能有效抑制破骨細胞活性，促進成骨細胞生成，加快骨合成代謝［11］。

1.2 對血糖的影響

DOP患者機體常處于高血糖狀態，而高糖環境是導致骨質疏松的高風險因素，不僅抑制成骨細胞增殖，促進破骨細胞分化，降低骨鈣素表達和骨礦物質密度，還會導致滲透性利尿，尿量增加又進一步引起鈣和磷排泄，并降低血液中鈣濃度［12］。因此，控制血糖水平是預防和治療DOP的重點。研究發現，除常規胰島素二甲雙胍等降糖藥物外，阿侖膦酸鈉對血糖水平有一定影響。FARD等［13］對60例處于糖尿病前期并伴有骨質減少的絕經后婦女實施了一項隨機三盲臨床試驗，以每周70 mg的劑量口服阿侖膦酸治療后，空腹血糖平均值降低8.2 mg/dL，糖化血紅蛋白降低0.2%，顯著低于安慰劑組；兩組血漿胰島素水平無顯著差異，但阿侖膦酸鹽組胰島素敏感性增強，胰島素抵抗降低。CHAN等［14］針對臺灣人群進行的一項回顧性隊列研究結果表明，骨質疏松患者使用阿侖膦酸鹽治療后2型糖尿病發生風險降低，呈劑量依賴性，與VESTERGAARD［15］的研究結果一致，且避免了骨質疏松癥對糖尿病發展的影響，結論更準確客觀。以上研究中的發現支持阿侖膦酸鈉能影響人體葡萄糖代謝的假說，但確切的作用機制還需進一步探索。

1.3 對脂肪的影響

有研究認為，骨髓肥胖癥可能與糖尿病引起的骨質流失呈負相關。BOTOLIN等［16］構建了鏈脲佐菌素誘導的糖尿病模型和自發性非肥胖糖尿病，均顯示相似的骨表型，小梁骨明顯丟失和骨髓脂肪增多，在分離的脛骨和顱骨中也均顯示出骨鈣素信使核糖核酸(mRNA)降低和脂肪細胞脂肪酸結合蛋白2 mRNA水平升高。DUQUE等［17］首次證明了雙膦酸鹽在體內對人體骨髓脂肪的作用，接受利塞膦酸鹽治療的女性患者3年后的骨髓活檢發現，平均脂肪細胞數、定量脂肪細胞體積/組織體積及骨髓中脂肪生成轉錄因子過氧化物酶體增殖物激活因子γ2（PPARγ2）的表達水平均顯著降低，提示雙膦酸鹽對骨量的有益作用可能是通過調節骨髓中脂肪量實現的。一項動物試驗研究發現，阿侖膦酸鹽治療糖尿病小鼠后，小鼠的每總骨髓面積脂肪細胞數量總體減少，但骨轉錄蛋白2(AP2)（一種脂肪細胞標志物）表達并未受到抑制［9］。考慮可能是較小的脂肪細胞未被觀察到，或是骨髓中巨噬細胞數量變化的影響所致。因此，還需更多的證據說明阿侖膦酸鹽是否參與骨髓脂肪浸潤的調控。皮下脂肪和內臟脂肪組織含量也對DOP發生骨折風險有影響，目前關于阿侖膦酸鹽對二者的影響，仍有待進一步研究。

1.4 對種植體的影響

DOP患者由于種植體周圍的炎性、高血糖狀態，以及局部骨質疏松微環境等影響種植體骨整合，導致種植體失敗［18］。有研究表明，植入物直接釋放雙膦酸鹽可減少種植體周圍的骨吸收、增加骨-植入物接觸面積，提高植入物-骨界面的機械強度，以及促進骨向內生長，直接從植入物釋放到周圍骨骼中，避免全身給藥的副作用［19-20］。DING等［21］將30μg/kg阿侖膦酸凝膠注射到純鈦植入物植入孔中，后插入糖尿病大鼠股骨中，4周后，與對照組相比，試驗組礦物質沉積率顯著升高；骨體積百分比（BV/TV），小梁數（Tb.N）和小梁厚度（Tb.Th）分別增加了140%，62%，40%（P＜0.05）；最大推力和極限剪切強度均顯著增加（P＜0.05）；且減少TRAP陽性細胞的數量，抑制了破骨細胞分化。研究結果提示，局部使用阿侖膦酸鈉可刺激骨骼重塑，防止2型糖尿病骨質疏松癥條件下植入物骨整合衰減。

2 不良反應

有研究證實，阿侖膦酸鈉相關并發癥的臨床癥狀為嘔吐惡心、消化不良和腹痛等，多數患者癥狀輕微，對癥治療后可緩解［10］。RSG NOLêTO等［22］發現，高血糖模型大鼠中，100 mg/kg的二甲雙胍對阿侖膦酸鹽（50 mg/kg）引起的胃損傷具有明顯保護作用，不僅通過降低大鼠腫瘤壞死因子-α、白細胞介素1β、白細胞介素6、髓過氧化物酶的活性和丙二醛的表達水平，降低炎性反應，還誘導膠原蛋白基本水平的維持并增加黏液產生。提示臨床醫師對于胃腸道反應較大的DOP患者，可優先考慮二甲雙胍聯合阿侖膦酸鹽治療。在某些情況下，全身性長期和大劑量應用阿侖膦酸鹽可能會引起骨壞死，并會增加股骨干和股骨粗隆下骨折風險［23］。最近一項研究顯示，阿侖膦酸鹽可使Wistar大鼠的空間記憶惡化，損害認知能力［24］。目前，人群臨床研究中尚未有類似報道。

3 小結

DOP作為一種繼發性慢性骨代謝疾病，患者骨強度降低，骨折發生率增加，骨折愈合延遲，嚴重影響患者的生活質量。目前，雙膦酸鹽仍是DOP治療的首選藥物。阿侖膦酸鈉作為抗骨吸收藥，可抑制破骨細胞分化和活性，促進成骨細胞生成，增強骨密度，降低骨折風險，還能改善空腹血糖水平，增加胰島素敏感性，減少胰島素抵抗，減輕骨髓脂肪浸潤。骨假體移植患者中，局部應用阿侖膦酸鈉可促進骨形成。且阿侖膦酸鈉不良反應小，安全性高，可以作為DOP臨床治療的常用藥。