氣滯血瘀型子宮內膜異位癥的研究進展

謝丹丹，曹陽，莊夢斐，張婷婷*

(1.上海中醫藥大學，上海 201203；2.上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院，上海 200437)

子宮內膜異位癥(endometriosis，EMs)簡稱內異癥，是指子宮體以外的部位出現具有生長功能的子宮內膜組織(腺體或間質)，導致下腹痛和痛經、不孕及包塊等[1-2]。是一種激素依賴性疾病，常見于生育年齡女性。其發病機制至今尚未闡明，現在主要有經血逆流與異位種植學說、淋巴及血性轉移學說、干細胞學說等。按照其組織病理學和解剖學位置可分為三種亞型：淺層子宮內膜異位癥，深層浸潤性子宮內膜異位癥(DIE)和卵巢子宮內膜異位囊腫[3]。西醫治療主要以期待治療、激素治療和手術治療為主，但不良反應多，且保守性手術后易復發[4]，嚴重影響女性生活質量及生育問題，成為臨床亟待解決的難題。中醫文獻中并無內異癥病名的記載，根據癥狀歸屬于“痛經”“不孕”“癥瘕”“月經病”等范疇，中醫認為血瘀是內異癥最基本的病理基礎，貫穿內異癥的發生發展[5]。而血瘀往往與氣滯密切相關，氣機受阻，致使血行不暢，形成瘀血，瘀血停滯，不通則痛，則致痛經；瘀滯日久，則成癥瘕；瘀血滯留沖任胞宮，難以攝精成孕，則婚久不孕。故筆者試將近幾年對氣滯血瘀型內異癥的研究進展綜述如下。

1 病因病機及證型的研究

內異癥異位內膜的反復出血，中醫稱為“離經之血”，清朝唐容川《血證論》中言“既然是離經之血，雖清血、鮮血，亦是瘀血”,病理基礎當為血瘀。蔡小蓀教授認為，內異癥形成主要歸因于經期產后房事不節、人流或剖腹產術后造成的損傷、寒熱濕邪毒入侵停滯,使體內“離經之血”瘀阻胞宮留滯，新血無以歸經，遂成血瘀[6]。正如張景岳《景岳全書·婦人規》所云：“瘀血留滯作癥，惟婦人有之……總由血動之時，余血未凈，而一有所逆，則留滯日積而漸以成癥矣。”以上表明血瘀多因外邪入侵、情志內傷、素體因素或手術外傷等方面所致。

內異癥基本病機基礎為瘀血內阻，又有寒熱虛實之分，臨床常分為氣滯血瘀、腎虛血瘀、濕熱瘀結、寒凝血瘀等證型。胡國華教授[7]認為內異癥病因主要是氣滯血瘀，沖任失調。“夫人之生，以氣血為本”，氣血與肝氣疏泄密切相關。肝屬木，舒則通暢，郁則不達，女子多思慮，情志不遂，或因痰濕、陰寒，或因跌挫損傷，使氣機阻滯，氣血運行不暢，而脹痛、刺痛；郁久積滯成塊，而見腫塊。胞宮胞脈有癥塊形成，阻礙兩精相遇，而不孕。

武梅等[8]研究383例內異癥患者的中醫證候，發現氣滯血瘀證累計頻次最高為324例，占84.6%。余燚薇等[9]在多中心、橫斷面臨床流行病學的基礎上對450例子宮內膜異位癥患者進行中醫證候要素分布特點多元分析，發現中醫證型以氣滯血瘀證占比(36.2%)最大。甘小金等[10]基于貝葉斯網絡，錄入王子瑜教授150篇醫案，探究治療子宮內膜異位癥的辨證規律，發現最常見的證素組合為腎虛血瘀證(占比25.33%)、氣滯血瘀證(占比16%)。

現代研究發現B超影像與內異癥中醫證型存在對應關系，氣滯血瘀型發病部位以直腸子宮凹陷為主，盆腔不規則積液為B超局部聲像圖主要表現[11-13]。也有一些學者為探討證型的本質，采用情志刺激、藥物等多因素干預造成氣滯血瘀，成功建立了符合子宮內膜異位癥的病理特征和中醫證候特點的內異癥大鼠模型[14-15]。

2 臨床治療研究

2.1 內異癥性疼痛的治療

超過80%的內異癥患者有疼痛[16]，表現為痛經、非經期慢性盆腔疼痛、排便痛、性交痛等不同形式，嚴重影響女性的身心健康。中醫藥對痛經的治療有著明確的優勢，逐漸得到業界認可。

樊瓊等[17]探討大黃蟄蟲丸治療子宮內膜異位癥盆腔疼痛氣滯血瘀證，分為對照組64例，觀察組62例，兩組均服用地屈孕酮片，治療組加服散結鎮痛膠囊，觀察組加服大黃蟄蟲丸，結果觀察組進一步改善患者盆腔疼痛癥狀，療效優于對照組。曹陽等[18]用加味沒竭片治療30例氣滯血瘀型內異癥患者，發現加味沒竭片組總有效率96．67%，比散利痛組更能緩解患者痛經癥狀(P<0.05)。陳靜等[19]治療90例氣滯血瘀型子宮內膜異位癥、子宮腺肌病(ADS)患者，分為三組，每組30例，中藥組口服痛經寧湯劑(生蒲黃18 g,大紅藤30 g,制乳香3 g,制沒藥3 g,田三七粉(沖服)2 g,威靈仙18 g,柴胡9 g,延胡索9 g,劉寄奴9 g,胡蘆巴18 g)，中成藥組口服血府逐瘀膠囊，西藥組口服散利痛，中藥組止痛效果及改善全身癥狀方面均顯著優于其他兩組，且藥物不良反應小。王紅等[20]在對照組醋酸甲羥孕酮治療的基礎上加用膈下逐瘀湯，治療49例氣滯血瘀型內異癥，研究表明膈下逐瘀湯能有效降低患者血清CA125，使EmAB轉陰，減輕患者的疼痛程度。倪建芳[21]治療氣滯血瘀型子宮內膜異位癥，對照組口服地屈孕酮孕片，加以心理疏導和對癥護理；治療組在此基礎上加以艾灸和耳穴干預，艾灸取穴：關元、天樞、中極、神闕等，施灸方法：回旋灸、雀啄灸、循經往返灸。耳穴取穴：子宮、神門、內分泌、交感、腎、肝和皮質下。干預時間均為經前3天至經凈后2天，發現治療組結合中醫外治和特色護理方式可進一步改善痛經及非經期盆腔痛癥狀，更好的提高患者的生活質量。

2.2 卵巢子宮內膜異位囊腫的治療

子宮內膜組織可能異位到身體不同部位，比如：腹膜、直腸、肺、卵巢等，其中卵巢最易被侵犯，因陳舊性血液潴留在囊腫內形成似巧克力樣的咖啡色黏稠液體，俗稱“卵巢巧克力囊腫”[22]。

李田田等[23]采用活血消異方(醋柴胡15 g,茯苓15 g,白術15 g,丹參20 g,赤芍10 g,醋莪術10 g,醋雞內金20 g,薏苡仁20 g，皂角刺10 g)治療氣滯血瘀型卵巢子宮內膜異位囊腫患者39例，治療后異位囊腫體積縮減，臨床癥狀改善。王雅玉[24]觀察64例氣滯血瘀型子宮內膜異位癥，分為試驗組和觀察組，每組32例，試驗組口服化瘀消癥湯(紅花、土鱉蟲、醋雞內金、麩炒山藥、浙貝片、川牛膝、白花蛇舌草、鹽小茴香、玄參、半枝蓮、炒桃仁、麩炒枳殼、鹽橘核、醋莪術、鹽荔枝核、醋三棱、醋香附)，并外用外敷方(續斷、血竭、地楓皮、五加皮、槲寄生、白芷、赤芍、當歸、艾葉、透骨草、羌活、獨活、醋乳香、醋沒藥、千年健、花椒)，觀察組服用散結鎮痛膠囊治療，結果試驗組總有效率86.67%，高于觀察組56.67%，能有效減小囊腫體積，療效明顯(P<0.05)。胡美君等[25]觀察60例內異癥患者，中醫證屬氣滯血瘀，對照組30例服用丹那唑，治療組在其基礎上加用活血消癥散結湯(黃芪25 g，川芎8 g，姜黃、延胡索、丹參、山慈菇各6 g，牡蠣15 g，海藻 、香附各10 g，柴胡9 g，白芍、白術、甘草各6 g)灌腸，經陰道超聲發現包塊直徑、子宮血流阻力指數、搏動指數下降，效果肯定。史嬋[26]收治95例氣滯血瘀型內異癥患者，對照組47例服用米非司酮片，觀察組48例中藥(基本方：川芎、血竭各10 g，蒲黃、延胡索、牛膝、桃仁、赤芍、五靈脂各12 g，丹參、香附、當歸各20 g)加減聯合米非司酮片，經治6個月，觀察組總有效率為91.7%，高于對照組74.5%，可有效減小包塊(P<0.05)。

2.3 內異癥性不孕的治療

子宮內膜異位癥是不孕患者臨床危險因素之一[27]，兩者息息相關。關于治療內異癥性不孕的最佳方案仍在探討中，根據相關系統評價分析[28]，表明中藥對提高EMs患者妊娠率,降低不良反應有一定療效。

徐冰[29]觀察88例氣滯血瘀型子宮內膜異位癥所致不孕患者，對照組44例采用西藥治療：醋酸曲普瑞林注射液、戊酸雌二醇片、安宮黃體酮片；治療組44例口服中藥金鈴子散合四逆散(金鈴子、柴胡各15 g，延胡索、木香、枳實、白芍各10 g，炙甘草、桂心各6 g)加減治療，治療24周后，觀察組積分(痛經、乳房脹痛積分、月經血塊積)低于對照組(P<0.05)。楊娜等[30]觀察氣滯血瘀型內異癥患者220例，分為對照組和觀察組各110例，對照組接受西藥孕三烯酮和醋酸曲普瑞林治療，觀察組在對照組基礎上加以紅花口服液治療，結果觀察組總有效率97.3%中，明顯高于對照組78.2%。表明中西醫結合治療能有效提高妊娠率，改善治療效果，差異有統計學意義(P<0.05)。張鳶等[31]在對照組孕三烯酮的基礎上加用加味桂枝茯苓湯治療49例氣滯血瘀型EMS，結果發現血液指標(VEGF、CA125、TNF-α)水平均明顯降低，且觀察組妊娠率77.55%高于對照組46.94%(P<0.05)。何婉婷等[32]治療符合中醫氣滯血瘀證型標準的內異癥患者，對照組39例口服花紅顆粒，治療組39例在對照組基礎上采用加味消異方加減(桃仁10 g,赤芍10 g,黨參15 g,雞內金10 g,香附10 g,莪術10 g,浙貝母10 g,土鱉蟲5 g，五靈脂10 g，烏藥15 g)，經治3個月，觀察組妊娠率46%高于對照組23%，差異有統計學意義(P<0.05)。張慧艷[33]選擇68例氣滯血瘀型內異癥患者為研究對象，分為對照組和治療組，每組各34例，對照組服用孕三烯酮膠囊，治療組在對照組基礎上加用生化湯加味治療，方藥當歸24 g,川芎15 g,炙甘草3 g,炮姜3 g,桃仁3 g,益母草30 g,炒荊芥穗9 g，持續治療6個月，隨訪24個月，治療組妊娠率70.59%高于對照組為44.12%，差異有統計學意義(P<0.01)。

2.4 內異癥術后復發的治療

內異癥患者腹腔鏡保守術后，子宮內膜還在，易造成子宮內膜再次種植；EMs與激素相關，育齡女性激素分泌旺盛，復發的可能性更大[34]。

周夢[35]治療內異癥術后，且中醫辨證屬氣滯血瘀證的患者40例，在給予GnRH-a皮下注射治療的基礎上加服散結鎮痛膠囊，停藥6個月后，觀察組總復發率2.5%低于對照組總復發率12.5%，且能降低VAS評分、CA125、性激素水平，緩解臨床癥狀。王娜娜、趙瑞華教授團隊[36]在前期研究基礎上，采用自身前后對照，觀察研究66例氣滯血瘀型盆腔內異癥術后的患者，以妊娠率、復發率、血清CA125水平及用藥安全性作為評價指標，結果表明活血消異方對抑制復發有效且安全。張培華等[37]治療74例氣滯血瘀型盆腔子宮內膜異位癥術后患者，每組37例，對照組常規西醫治療(Ⅰ～Ⅱ期醋酸曲普瑞林連續注射3個月，Ⅲ～Ⅳ期連續注射6個月并反向添加替勃龍)，觀察組予活血抑異方(丹參、三棱、莪術、當歸各15 g,赤芍、皂角刺各12 g，海藻、枸杞子各10 g，菟絲子10 g，鱉甲、沒藥、干姜各6 g。Ⅰ～Ⅱ期連續服藥3個月，Ⅲ～Ⅳ期連續服用6個月)治療，結果觀察組術后1年、2年的復發率(2.7%、8.1%)明顯低于對照組(16.2%、27.0%)。

3 藥物機理探討

3.1 理氣活血藥用藥規律及研究

“不通則痛”，氣滯血瘀型子宮內膜異位癥的治則是行氣止痛、活血化瘀，基于網絡數據挖掘技術發現選用藥對規律，其中當歸與川芎、三棱與莪術、五靈脂與蒲黃、白芍與當歸出現頻率較高[38]。

當歸、川芎配伍，即為佛手散，養血活血，祛瘀生新，多用于婦產科產前產后的疾病[39]。通過網絡藥理研究，發現佛手散的作用“多成分、多靶點”，可能抑制異位子宮內膜侵襲轉移。其作用機制可能與以下成分的代表物質有關,其中豆甾醇、洋川芎內酯A、β-谷甾醇與Bcl2、ESR1、EGFR、TNF等靶點分子對接成功[40]，阿魏酸與川芎嗪能下調MMP2和MMP9的表達[41]。

三棱與莪術，均有破血行氣，消積止痛之效，三棱入血分，莪術偏入氣分，常相須為用以增效，治療血瘀氣滯經閉腹痛，癥瘕積聚。程杰等[42]建立EMS大鼠模型，灌喂三棱莪術配方顆粒，發現三棱莪術配伍能明顯減小異位內膜組織面積，降低腹腔液中炎癥因子(IL-1β、TNF-α)水平。

五靈脂與蒲黃，止血不留瘀，名醫朱南孫教授常用來治療經行不暢之痛經。其相須為用，即失笑散，治血瘀諸痛要藥。現代藥理研究已證實五靈脂、蒲黃具有抗炎、抗血管生成、鎮痛、影響異位內膜增生的作用，伍娟娟等[43]采用網絡藥理學方法，發現失笑散中有效成分對應多靶點(MAPK1、MAPK3、ESR1等)，通過癌癥通路、MAPK信號通路、細胞凋亡等發揮治療子宮內膜異位癥痛經的療效。

當歸與白芍，均為調經要藥，共奏柔肝止痛、養血活血之效，其組方“當歸芍藥散”治婦人腹中諸疾痛，廣泛應用于妊娠及婦人腹痛的治療。韓瑩等[44]發現當歸、白芍的提取物能減少大鼠子宮組織中PGF2α、PGE2含量，降低血清中縮宮素(OT)、血管加壓素(AVP)的含量，維持一氧化氮(NO)及內皮素(ET)的水平以減少子宮收縮；且能增強血清中超氧化物歧化酶(SOD)的活性，降低丙二醛(MDA)的含量，減輕子宮內膜受損，以緩解痛經。

3.2 中藥方劑作用機制研究

越來越多的文獻發現中藥復方、中成藥對改善患者癥狀，提高內異癥治療有效率、妊娠率有一定作用，若加以辯證論治，療效會更加顯著[45]。

周艷等[46]發現宮瘤消膠囊治療氣滯血瘀型內異癥患者，能降低血管形成的相關因子(VEGF,b FGF,TGF-β1和TNF-α，MMP-2,MMP-9)水平，發揮抗血管生成的作用，抑制內異病灶的生成。董杰等[47]造模氣滯血瘀型內異癥大鼠，分為四組(空白組，模型組，血竭化瘀止痛顆粒組，陽性組)，發現血竭化瘀止痛顆粒(丹參、血竭、莪術、三棱、桃仁、水蛭等10味中藥組成)降低IL-2、IL-10水平的效果明顯(P<0.05)。

4 小結

子宮內膜異位癥是雌激素依賴性疾病并伴有炎癥[48]，因其復發率較高，疼痛的緩解有限，不孕的治療困難，甚至多次手術的折磨,嚴重影響到患者身心健康和生活質量。近年來，中醫藥以其療效確切、毒副作用少、能夠長期用藥的優勢，特別是能有效緩解痛經，越來越受到國內外專家的重視，形成防治EMs的熱點。血瘀為內異癥的病理基礎，現代女性多承受社會壓力，精神緊張，情緒易焦慮郁悶，情志不暢則氣滯，氣血運行不暢則血瘀,因此氣滯血瘀證不容忽視。現代研究已從建立模型、藥物臨床試驗、中藥機理研究等多方面有了一定的進展，提供內異癥患者經濟、合理的個體化治療方案。但是中醫治療機制尚不明確，缺乏大樣本研究和高質量臨床試驗，療效評價標準不夠客觀化和統一，建議與現代醫學研究進展相結合，探討中醫藥治療內異癥的作用機制，獲得循證醫學依據，以更好地發揮中醫藥治療的獨特優勢。