辨證治療疲勞型亞健康隨機對照試驗的系統評價

鐘慧慧，孫璇，王東軍，王益民，王泓午

(天津中醫藥大學，天津 301600)

亞健康狀態(suboptimal health status)指的是人體處于健康與疾病之間的一種中間狀態，又稱為“第三狀態”“中間狀態”等，但不能確診為疾病[1]。亞健康的病因和發病機制至今尚未明確，可能由多種因素所導致。目前，亞健康主要有三個類型：軀體型亞健康、心理型亞健康和社會適應性亞健康[2]。其臨床表現又復雜多樣，主要以疲勞、睡眠紊亂、軀體疼痛、抑郁寡歡或焦躁不安、急躁易怒，或恐懼膽怯亦或是以人際交往頻率下降，或人際關系緊張等社會適應能力下降表現為主。亞健康狀態具有雙向轉化性，如果及時進行有效干預可以轉化為健康，但若放任不管也會發展為疾病，損害人體健康。疲勞，是亞健康的一個突出臨床表現，也是一個很嚴重的社會問題。中醫藥在調理體質方面具有獨特的優勢，可以有效緩解患者臨床癥狀，從根本上阻止亞健康向疾病轉化，提高臨床療效。本文通過檢索、篩選中醫藥物治療疲勞型亞健康的臨床隨機對照試驗，對其進行Meta分析，客觀比較中醫藥物治療疲勞型亞健康與一般治療疲勞型亞健康的藥物或方法的臨床療效和相關指標變化。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1)文獻均為中醫藥治療疲勞型亞健康的隨機對照試驗(RCT)，納入時間為建庫至2019年12月，單盲、雙盲均可。2)疲勞型亞健康的診斷標準參照中華中醫藥學會發布的《亞健康中醫臨床指南》[3]及北京中醫藥大學王天芳教授團隊制定的診斷標準[4],根據《亞健康中醫臨床指南》確定亞健康的判定標準，根據病史及西醫檢查無異常;以疲勞為主訴，持續3個月以上;疲勞達到一定程度，即疲勞量表(FS-14)達3分以上[5]。3)干預措施：治療組的干預措施僅限于中醫藥物治療，藥物組成隨辨證結果加減；對照組采用一般治療疲勞的藥物或方法。4)臨床療效的指標：有效率、臨床癥狀消失及各個相關生化指標。5)組間年齡、性別、病程比較，差別無統計學意義(P>0.05)。

1.2 排除標準

1)中醫藥聯合其他療法,如中藥聯合針灸推拿治療等的研究。2)有明確疾病診斷的實驗。

1.3 檢索方法

在中國知網、萬方、維普數據庫以主題詞“亞健康疲勞”“中藥”進行檢索，檢索時間為建庫至2019年12月。

1.4 篩選與數據提取

2名研究者獨立進行文獻的篩選，如若二者出現分歧，由第三名研究者進行判斷。通過NoteExpress結合手動查重的方式剔除重復及雷同文獻；然后根據文章的納入與排除標準進一步將不符合要求的文獻篩除，與此同時利用已制定好的提取表完成數據提取。主要研究內容包括：1)患者一般情況資料;2)治療組和對照組的例數、干預措施;3)有效率、不良反應等結局指標;4)作者信息、文章發表年份等。

1.5 方法學質量評價

納入的研究采用Cochrane評價手冊5.0[6]的評價標準進行方法學質量評價。包括：1)隨機序列的產生;2)分配隱藏;3)對受試者和干預提供者及對結果評價施盲;4)結果數據完整;5)選擇性結果報告;6)其他偏倚來源。對于每一個條目，回答“是”代表存在低度偏倚，回答“否” 代表存在高度偏倚，回答“不清楚”代表存在不確定性偏倚。方法學質量評價由兩位專業研究者獨立完成并交叉核對，如有分歧則請第三人進行協助決斷。

1.6 統計學方法

運用 Cochrane 協作網提供的 RevMan5.3 軟件對納入的RCT文獻進行資料的統計分析，計數資料采用優勢比(odds ratio，OR)，計量資料采用加權標準差(weighted mean difference，WMD)，兩者的效應量均以95%的可信區間(CI)表示。選用卡方檢驗來分析納入數據的異質性，如果I2<50%，則表明納入的研究之間不存在統計學異質性，選用固定效應模型進行分析；如果I2>50%，則表明納入的研究之間存在統計學異質性，選用隨機效應模型進行Meta分析，并分析可能產生異質性的原因。

2 結果

2.1 文獻篩選結果

共檢索到文獻247篇，其中中國知網81篇，萬方數據庫164篇，維普數據庫2篇，查重排除69篇，根據文章納入和排除標準，排除與本文不符的文章，最后納入文章10篇，共1 035例患者。具體流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果圖

2.2 納入研究的基本特征

所納入的10篇RCT研究中，研究地點均在中國，并且都是單中心研究，納入人群年齡均≥18歲，病程都在2周及以上。全部文章均已描述診斷標準。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究文獻的基本特征

2.3 納入文獻方法學質量評價

結果如表2所示，只有5個研究[10,12-14,16]提到了具體的隨機方法，1個研究[13]采用了分配隱藏其他研究均未提及，3個研究[7,13,15]報道用了隨機雙盲法，1個研究采用了隨機單盲法[14]。詳細信息見圖2。

圖2 納入研究風險偏倚圖

表2 納入文獻方法學質量評價

2.4 Meta分析結果

2.4.1 好轉率

納入的研究中僅有2個研究[7,16]未提及好轉率，有一篇研究[16]數據存在錯誤，其臨床治愈例數與有效例數相加不符合作者所描述的總有效例數，具體如圖3所示。對剩下7個研究[8-14]進行分析，按結局指標的不同種類進行亞組分析，此時I2=47%即I2<50%，表明各組內的研究結果間無統計學異質性，故采用固定模型進行Meta分析，結果如下圖4所顯示，表明辨證治療下的中藥處方與一般治療疲勞藥物或方法相比兩組差異有統計學意義(P<0.000 01)。

圖3 原文獻治療結果

圖4 疲勞型亞健康好轉率Meta分析

2.4.2 治愈率

納入的研究中有3個研究[7,14，16]未提及治愈率，有一篇研究[16]數據存在錯誤，對剩下6個研究[8-14]進行分析，各研究結果間無統計學異質性(I2=0%)，采用固定模型進行Meta分析，詳細結果如下圖5所示，表明辨證治療下的中藥處方治療疲勞型亞健康治愈率高于一般治療藥物或方法(P<0.01)。

圖5 疲勞型亞健康治愈率Meta分析

2.4.3 生活質量

生活質量雖然是疲勞型亞健康療效評價的一個重要指標，但是所納入的研究中均未提及該指標，故無法進一步對此項指標進行分析。

2.4.4 不良反應

納入研究中，僅有2個研究[7-8]報道了不良反應事件，但因大部分的研究中都沒有報道不良反應事件發生情況，故無法計算總的不良反應發生率。結果見表3。

表3 納入研究中不良反事件發生情況

2.5 發表偏倚評價

以好轉率作為結局對辨證治療下的中藥處方(劑型不限制)與一般治療疲勞型亞健康的藥物或方法比較的7篇研究進行倒漏斗圖分析,結果如下圖6顯示，圖形呈不對稱形，表明可能存在一定的發表偏倚，此偏倚可能與納入試驗的樣本量較小有關。

圖6 疲勞型亞健康好轉率漏斗圖

3 討論

疲勞型亞健康經久不治會誘發注意力下降、精力無法集中等，從而影響生活質量。目前西藥治療疲勞型亞健康方面暫無具體且可靠的藥物。中醫治療疲勞型亞健康具有獨特的優勢，可根據病人體質的不同辨證治療用藥，亦或是調理體質，從而達到治療的目的[17]。本文意在中醫理論的指導下，證明中醫辨證療法對于治療疲勞型亞健康效果優于一般治療藥物或方法，如維康復、三磷酸腺苷、谷維素片等藥物或健康宣教等方法，對此，筆者系統評價了辨證論治下中藥方劑對于治療疲勞型亞健康的有效性和安全性。

通過嚴格的納入和排除標準，最終篩選出10個RCT研究，并且對其中8個研究的臨床好轉率及7個研究治愈率進行了Meta分析，結果顯示，辨證論治下的中藥處方在治療疲勞型亞健康比一般治療藥物或方法有更好的好轉率及治愈率，并且研究的統計學異質性均在可接受的范圍內。這說明中醫辨證療法治療疲勞型亞健康的效果優于一般治療藥物或方法，值得在臨床上推廣此法治療疲勞型亞健康。

但本研究也有局限性，由于納入研究較少、質量較低，所以研究結果需要進一步考證，且要注意今后隨機對照試驗設計應嚴謹對待，并加大樣本含量。生命質量評價是國際醫學界常用的臨床試驗評價指標[18]，但本文納入的研究中均未報道生命質量這一指標，說明目前國內中醫藥臨床療效研究中對于此關注度很低。本研究還注意到，納入的研究中診斷和結局指標統一度不高，這也就導致各研究結果間的異質性和選擇性偏倚的風險增高。因此，建議今后中醫藥臨床隨機對照試驗的設計要注意診斷和結局指標的統一，注重生活質量評價指標的應用，盡量使用大樣本，以減少偏倚，提高試驗的準確性與可靠性。