抗二肽基肽酶樣蛋白?6 抗體腦炎

周勤明 蔡勇 倪優 孟環宇 石紅琴 陳生弟 陳晟

自身免疫性腦炎（AE）泛指一類由自身免疫機制所介導的，于機體內形成攻擊神經元胞膜、胞內蛋白質或突觸抗原的抗體而誘發的體液免疫反應性腦炎。抗二肽基肽酶樣蛋白?6（DPPX）抗體腦炎屬于自身免疫性腦炎的一種，是臨床罕見的中樞神經系統炎癥性疾病，由Boronat 等［1］于2013 年首次報告。DPPX 抗體為細胞表面抗原相關抗體，可引起腦炎綜合征、自主神經功能障礙和神經系統興奮性表現（癲發作、肌陣攣和興奮躁動）［2?3］。目前診斷抗DPPX 抗休腦炎主要依據腦脊液或血清中是否存在DPPX 抗體，缺乏特異性的影像學或電生理檢測手段，故早期鑒別診斷仍有一定困難；治療方法則以糖皮質激素、靜脈注射免疫球蛋白、環磷酰胺、利妥昔單抗和硫唑嘌呤等免疫調節藥物為主，大多數患者預后良好，但也有部分癥狀較為嚴重者在藥物減量過程中復發［4］。本文擬對上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院神經科2019 年診斷與治療的1 例抗DPPX 抗體腦炎患者的臨床經過進行回顧，同時結合文獻報道的36 例既往病例，對該病的發病機制、臨床表現、實驗室和影像學特點、治療及預后進行總結分析，以提高臨床醫師對該病的認識。

病例資料

患者 男性，36 歲。主因進行性記憶力減退、雙上肢乏力、抖動1 年，呼吸困難6 個月，于2019 年10 月31 日入院。患者9 歲時因火車碾壓行雙下肢截肢術，1 年前無明顯誘因出現記憶力減退，同時伴有雙上肢及雙下肢殘端乏力。隨病情進展，記憶力下降及雙上肢乏力癥狀逐漸加重，并伴隨出現雙下肢殘端肌肉緊張感，發病以來無明顯精神癥狀、行為異常或情緒改變。發病初期（發病1 個月時）曾出現四肢（雙上肢和雙下肢殘肢）發作性抖動，發作過程中無明顯意識喪失，無口吐白沫、雙眼上翻和牙關緊閉等癥狀。當地醫院頭部MRI 檢查未見明顯異常，頸椎MRI 顯示C5-6椎間盤突出、椎管狹窄，未給出明確診斷，予甲鈷胺0.50 mg/次（3 次/d）口服營養神經治療3 個月，癥狀無明顯改善且呈加重趨勢。入院前6 個月，逐漸出現呼吸困難，夜間常因胸悶、憋喘而難以入睡。為求進一步診斷與治療至我院就診，門診擬診“肌張力障礙”，予以氯硝西泮0.50 mg/次（3 次/d）口服，5 天后自覺雙下肢肌肉緊張感略有緩解，其余癥狀如前，遂以“肌張力障礙”原因待查收入院。患者自發病以來精神尚可，食納可，睡眠欠佳，大便次數增多（由原來的每日1 次增至每日5 次），體重無明顯變化。

既往史、個人史及家族史 9 歲時因火車碾壓行雙下肢截肢術，術中曾輸血（具體輸入量不詳），目前雙側大腿為殘根；糖尿病史2 年，未曾接受規律治療。無煙酒嗜好，無毒物接觸史，無疫區、疫水接觸式，無食物、藥物過敏史。適齡結婚，育有一女，初中文化程度，無明顯家族遺傳性疾病病史。

體格檢查 患者體溫37.9 ℃，心率74 次/min，呼 吸17 次/min，血 壓114/70 mm Hg（1 mm Hg =0.133 kPa）。一般內科檢查除雙肺呼吸音稍粗，多汗，余無異常。神經系統查體：神志清楚，言語不清，定向力可，簡易智能狀態檢查量表（MMSE）評分22 分；雙側瞳孔等大、等圓，直徑3 mm，對光反射靈敏，雙眼左視時可見短暫性粗大眼震；伸舌居中；頸軟，頸項肌力5 級；雙上肢肌力5-級，雙上肢肌張力齒輪樣增高，雙手平舉可見陣攣動作，雙側肱二頭肌腱反射和肱三頭肌腱反射呈陽性，雙側橈骨膜反射強陽性，雙側掌頦反射陽性，雙側Hoffmann 征陰性，軀干及上肢感覺檢查正常，雙側指鼻試驗穩準。因雙下肢缺失而無法完成查體，但下肢殘端可見陣攣動作。

輔助檢查 實驗室檢查：血尿便常規、肝腎功能、心肌酶譜和血清電解質檢查各項指標均于正常水平，空腹血糖11.13 mmol/L（3.90 ～6.10 mmol/L）。腫瘤標志物篩查游離/總前列腺特異性抗原、游離前列腺特異性抗原、總前列腺特異性抗原、甲胎蛋白、神經元特異性烯醇化酶、糖類抗原125、糖類抗原153、糖類抗原199、糖類抗原724、癌胚抗原、細胞角蛋白19 均于正常值范圍。血清抗核抗體（ANA）陽性，主要核型為胞質纖維型，主要核型強度為1 ∶80；風濕病相關抗體均陰性。血清DPPX?IgG 陽性（1 ∶100），1 周后復查仍呈陽性（圖1）。動脈血氣分析顯示，氧分壓9.26 kPa（10.67 ～13.33 kPa），二氧化碳分壓6.37 kPa（4.67 ～6.00 kPa）。腰椎穿刺腦脊液外觀呈無色透明、清亮，壓力180 mm H2O（1 cm H2O =0.098 kPa，80 ～180 mm H2O），紅細胞呈陰性，有核細胞計數為2 × 106/L，蛋白定量為520.17 mg/L（＜500 mg/L），葡萄糖8.50 mmol/L（3.90 ～6.10 mmol/L），氯化物127 mmol/L（96 ～108 mmol/L）；腦脊液涂片未見細菌、真菌或新型隱球菌生長，細菌和真菌培養未見菌落；腦脊液DPPX?IgG 陰性。影像學檢查：頭部MRI 未見明顯異常；18F?FDG PET 顯示大腦各葉、雙側基底節區、丘腦、小腦及腦干形態、信號無明顯異常，各腦室、腦池、腦溝、腦裂未見增寬、擴張，雙側顳葉代謝降低（圖2）。胸部CT 顯示右肺中葉結節，兩側胸膜增厚。肺功能檢查呈中度限制性通氣功能障礙。腦電圖檢查未發現異常腦電活動。根據以上檢查結果，最終診斷為自身免疫性腦炎（抗DPPX 抗體腦炎）。

圖1 倒置熒光顯微鏡觀察顯示，轉染DPPX 質粒后的HEK293 細胞與血清標本的結合反應 1a 血清DPPX?IgG 陽性（1 ∶100）1b 血清DPPX?IgG 陰性（對照）Figure 1 The binding reaction of DPPX transfected HEK293 cells and patients' serum with inverted fluorescence microscope. The anti?DPPX positive reaction (titer 1 ∶100, Panel 1a). The anti?DPPX negative reaction (control, Panel 1b).

治療與隨訪 由于受經濟條件所限，患者拒絕接受糖皮質激素和靜脈注射免疫球蛋白，住院8 天后自動出院。出院后3 個月電話隨訪，家屬訴其四肢發作性抖動癥狀進一步加重，并開始出現飲水嗆咳及吞咽困難。

討 論

為進一步了解抗DPPX 抗體腦炎之臨床特征，我 們 分 別 以“anti ? DPPX encephalitis”、“DPPX antibody”、“autoimmune encephalitis”和“二肽基肽酶樣蛋白?6”、“自身免疫性腦炎”等關鍵詞作為中英文檢索詞（“OR”為檢索策略），計算機檢索2010 年1 月1 日至2020 年1 月1 日美國國立醫學圖書館生物醫學信息檢索系統（PubMed），以及中國知網中國知識基礎設施工程（CNKI）和萬方數據庫中有關抗DPPX抗體腦炎的臨床研究和病例報告。根據本文病例及文獻檢索所獲得的病例資料，對抗DPPX 抗體腦炎社會人口學（性別、年齡、來自國家或地區）、臨床表現（神經系統表現、神經系統以外表現）、實驗室、影像學、治療及預后特點進行歸納總結。

經檢索共獲得相關文獻7 篇計40 例患者，其中1 篇為本團隊2020 年首次在國內報道的1 例病例，其余均為國外報道病例，剔除信息不完整病例，最終選擇36 例患者進行分析，結合本文病例共37 例抗DPPX 抗 體腦炎 病例［1?8］。男性25 例，女性12 例；年齡信息完整者17 例，年齡13 ～69 歲，平均為（54.82±11.43）歲；發病至峰值時間1 ～54 個月，中位時間8 個月；隨訪0 ～72 個月，中位時間12 個月；報道國家分別為德國、西班牙、斯洛文尼亞和中國（表1）。所分析的病例中8.11%（3/37）合并腫瘤，包括胃腸濾泡性淋巴瘤（1 例）、慢性淋巴細胞性白血病（1 例）和套細胞淋巴瘤（1 例）［2，5］；腦脊液檢查指標異常者占76.92（20/26），分別表現為細胞總數增多［38.46%（10/26）］、蛋 白 定量升高［23.08%（6/26）］、IgG 指數增高［15.38%（4/26）］；頭部MRI 檢查異常率為34.48%（10/29），但不具特異性，僅部分病例呈現白質區域或皮質下呈散在分布的T2/FLAIR成像異常信號或陳舊性梗死灶［1?2，5，8］，本團隊既往報道的1 例患者18F?FDG PET 顯示雙側顳葉、丘腦代謝降低［8］，本文病例亦呈現雙側顳葉代謝降低征象（表2）。37 例患者中治療信息完整者28 例，大多采取免疫調節（糖皮質激素沖擊治療或靜脈注射免疫球蛋白）或以免疫抑制劑為主的治療原則，其中甲潑尼龍1000 mg/d 沖擊治療者占78.57%（22/28）、甲潑尼龍500 mg/d 沖擊治療占3.57%（1/28）、靜脈注射免疫球蛋白占60.71%（17/28）、利妥昔單抗治療占50%（14/28）、血漿置換療法占35.71%（10/28）、環磷酰胺占32.14%（9/28）、硫唑嘌呤占7.14%（2/28）。隨訪和預后信息齊全者約為91.89%（34/37），其中治療后病情完全緩解或明顯改善者各占32.35%（11/34），癥狀改善者可遺留失眠、輕度震顫或共濟失調等癥狀；治療后病情無改善甚至惡化者占35.29%（12/34），其中2 例死亡。對1 例死亡病例進行尸檢，發現其小腦、杏仁核、扣帶回和顳頂枕葉皮質組織中神經元丟失呈片狀、不規則分布，并伴有反應性星形膠質細胞增生、小膠質細胞活化，或腦實質內呈散在分布的CD8+T 細胞及部分CD4+T 細胞，小腦皮質局灶性浦肯野細胞丟失，顆粒細胞層可見孤立軸突膨出，頂部浦肯野細胞分支節段性減少［4］。

圖2 頭部18F?FDG PET 檢查所見 2a 右側顳葉代謝降低（白色圓圈所示） 2b 左側顳葉代謝降低（白色圓圈所示） 2c，2d 橫斷面T2WI 未見明顯異常信號Figure 2 Head18F?FDG PET imaging findings Hypometabolism in the right temporal lobe (white circle indicates, Panel 2a).Hypometabolism in the left temporal lobe (white circle indicates, Panel 2b). Axial T2WI showed no significant changes (Panel 2c, 2d).

DPPX 是電壓門控性α型Kv4.2 鉀通道復合體的調節亞單位，在神經元樹突和胞體中表達，具有增強Kv4.2 鉀通道的功能。Kv4.2 是中樞和周圍神經系統瞬時電流抑制的主要通道，而這些電流可以調節動作電位向神經元樹突的反向傳播［9?10］，由于Kv4.2 鉀通道在中樞神經系統分布廣泛，因此DPPX抗體對中樞神經系統的影響具有多重性，其臨床表現亦呈多樣性。

DPPX 抗體是導致腦炎的關鍵因素，研究顯示，在IgG 抗體的交聯內化作用下，DPPX 抗體可使神經元表面的DPPX 蛋白密度和Kv4.2 蛋白表達水平降低［5］。DPPX 抗體本身并無致Kv4.2 蛋白內化作用，但當其與DPPX 蛋白相互作用時即可使Kv4.2 蛋白表達水平下降，剔除DPPX 抗體后，神經元表面的DPPX 蛋白表達則逐漸恢復至正常水平，提示DPPX抗體具有可逆性［11?12］。

抗DPPX 抗體腦炎臨床表現復雜多樣。（1）典型癥狀：以震顫、肌陣攣、自主神經功能障礙，伴記憶力減退、認知功能障礙、腹瀉及體重減輕最為常見，其他癥狀包括肌強直、共濟失調、驚恐發作、癲發作、睡眠障礙等［13］；部分患者尚可出現直立性低血壓、尿失禁、室性心動過速、非特異性感覺障礙等伴隨癥狀［5］。本文患者存在明確的肌陣攣、進行性認知功能障礙、腹瀉、睡眠障礙等，與文獻所報道的癥狀 與 體 征 基 本 一 致［5?8］。（2）腸道癥狀：腹瀉是抗DPPX 抗體腦炎中樞神經系統以外的常見癥狀，一般見于前驅期，這是由于DPPX 蛋白在腸肌間神經叢的表達變化所致。有研究顯示，豚鼠或人腸黏膜下肌間神經叢與抗DPPX 抗體腦炎患者血清共同孵育后，其神經元放電活動即顯著增強，其病理學機制可能是DPPX 抗體與抗原靶向結合，對胃腸道DPPX/Kv4.2 復合物通道產生調節作用，從而誘導腸神經元興奮性增加、胃腸道功能亢進，引起腹瀉及體重下降［6］。然而，并非所有患者病程中都會出現腹瀉癥狀，部分患者可以表現為胃腸動力低下癥狀如便秘，一般發生在疾病的慢性階段［6］。本文患者自發病以來大便次數明顯增加，由原來的1 次/d 增至5 次/d，由于其體重尚在正常范圍內，故腹瀉癥狀僅提示腸道自主神經輕度受累。（3）伴強直和肌陣攣的進展性腦脊髓炎（PERM）：為抗DPPX 抗體腦炎的少見表現，是僵人綜合征譜系疾病，臨床較為罕見，以對稱性肌強直和肌肉僵硬為特點，尤其是軸性及肢體近端肌肉受累明顯，可伴有驚恐發作、肌陣攣、腦干癥狀、認知功能障礙或癲發作［14?15］。盡管PERM 的主要致病抗體為谷氨酸脫羧酶（GAD）抗體或甘氨酸受體抗體等，但也有文獻報道，DPPX 抗體亦可誘發PERM［16?17］。本文患者存在明顯的肌陣攣表現，且頸部肌張力和雙上肢肌張力均顯著增高，但無明顯驚恐發作等精神癥狀。（4）合并腫瘤：以B 細胞淋巴瘤多見，包括胃腸濾泡性淋巴瘤、慢性淋巴細胞性白血病或套細胞淋巴瘤［2，5，18］，本文病例入院后腫瘤標志物篩查各項指標均于正常值范圍，目前仍在隨訪中。（5）呼吸困難：該患者病程中曾出現呼吸困難，這一癥狀在以往報道中鮮有提及。由于患者入院后經胸部CT 排除肺部疾病所致通氣障礙，故診斷考慮限制性通氣障礙，提示其通氣異常可能源于神經系統。由上述表現可見，抗DPPX 抗體腦炎患者的臨床表現十分復雜，個體差異較大，缺乏典型特征，目前對該病尚缺乏深入的了解，需更為長期、更大樣本的臨床研究進一步了解其發病特點及病理生理學機制。

表1 36 例抗DPPX 抗體腦炎患者的文獻來源Table 1. Review of 36 patients with anti ? DPPX encephalitis in literatures

表2 抗DPPX 抗體腦炎患者的臨床特征Table 2. Clinical data of patients with anti ? DPPX encephalitis

在抗DPPX 抗體腦炎的各項輔助檢查中，血清或腦脊液DPPX 抗體陽性最具診斷價值。盡管本文患者腦脊液DPPX 抗體為陰性，但血清抗體呈陽性反應，而且其臨床特征與抗DPPX 抗體腦炎表型相符，故最終臨床診斷為抗DPPX 抗體腦炎，這種腦脊液DPPX 抗體陰性、血清抗體陽性的病例亦曾見諸文 獻 報 道［2，5］。抗DPPX 抗 體 腦 炎 患 者MRI 多 無 特異性所見，僅部分患者T2WI 顯示非特異性腦室周圍高信號病灶、雙側顳葉萎縮或白質病變［19?20］。本團隊采用18F?FDG PET 顯像技術對本文病例進行腦組織代謝評估，結果顯示雙側顳葉代謝下降（圖2a，2b），與本團隊既往報道的另一例抗DPPX 抗體腦炎病例雙側顳葉、丘腦代謝降低的影像學特征相似［8］，提示18F?FDG PET 對明確抗DPPX 抗體腦炎顱內代謝模式、提高陽性檢出率可能有所助益。

抗DPPX 抗體腦炎的治療原則以免疫調節治療為主，一線免疫治療藥物推薦糖皮質激素、靜脈注射免疫球蛋白、血漿置換療法或聯合免疫療法；對一線藥物反應欠佳者，可選擇利妥昔單抗或環磷酰胺等二線藥物；反復發作者，則需長期應用免疫抑制劑，如硫唑嘌呤或麥考酚酯［7］。Hara 等［5］對9 例接受免疫調節藥物治療的抗DPPX 抗體腦炎患者進行隨訪，中位隨訪時間19 個月，經改良Rankin 量表（mRS）評分，其中4 例神經功能恢復良好（0 ～1 分）、3 例輕殘（2 分）、1 例無好轉（5 分）、1 例死亡。抗DPPX 抗體腦炎患者臨床復發與血清DPPX 抗體水平有關，主要發生在減停藥過程中。2015 年，Stokin等［4］曾報告1 例潑尼松停藥后神經系統癥狀復發病例，最終死于支氣管肺炎。抗DPPX 抗體腦炎患者在病程中尤其在發病極期即癥狀最嚴重階段，可出現各種嚴重并發癥，如腹瀉、室性心律失常、自主神經功能紊亂等，早期鑒別、積極治療可明顯降低治療過程中的病死率；同時還應加強對B 細胞淋巴瘤的篩查，共病兼治，改善臨床預后。本團隊既往報道的抗DPPX 抗體腦炎患者對免疫調節治療藥物反應良好，治療3 個月后mRS 評分均明顯改善，且病情長期穩定［8］；本文患者由于經濟條件所限，最終放棄治療。

綜上所述，抗DPPX 抗體腦炎臨床罕見，嚴重影響患者日常生活和活動，甚至可導致死亡。目前對該疾的認識仍然不足，缺乏系統而完善的臨床研究資料，通過本文病例及文獻資料分析，對抗DPPX 抗體腦炎臨床特征的認識具有積極作用。

利益沖突無