以急性全自主神經功能障礙發病的自身免疫性自主神經病臨床特點分析

李凡 孟令超 白靜 孫云闖 李茹潔 石昕 郝洪軍 高楓 賈志榮 黃一寧 袁云 王朝霞

全自主神經功能障礙又稱泛自主神經病，系指交感神經系統、副交感神經系統和自主神經系統廣泛受累的一類疾病。導致全自主神經功能障礙的原因復雜多樣，例如遺傳性疾病、代謝性疾病、自身免疫性疾病、神經變性病等均為其誘發因素［1］，尤以自身免疫性自主神經病最為常見，包括自身免疫性自主神經節病（AAG）、副腫瘤性自主神經病、急性自主感覺神經病（AASN）、吉蘭?巴雷綜合征（GBS）變異型、干燥綜合征（SS）繼發自主神經病等［2］。表現為全自主神經功能障礙的自身免疫性自主神經病發病率較低，常以暈厥、胃腸動力障礙、大小便障礙、排汗障礙等非感覺和運動癥狀首發，易誤診為心血管系統、消化系統或泌尿系統疾病而延誤治療，因此早期診斷、及時治療具有重要臨床意義。北京大學第一醫院2016 年2 月至2019 年2 月共診斷與治療3 例以急性全自主神經功能障礙發病的自身免疫性自主神經病患者，本文擬對其臨床表現、實驗室檢查、電生理學檢查、病理學檢查、治療和隨訪過程進行回顧分析，以為臨床早期診斷與治療積累經驗。

臨床資料

例1女性，34 歲。因嘔吐伴腹瀉3 周、發作性意識喪失伴感覺異常2 周，于2016 年2 月29 日入院。患者入院前3 周（2 月6 日）患“感冒”，體溫約38℃，伴間斷性嘔吐和腹瀉，1 周后（2 月14 日）癥狀自行緩解，“感冒”期間曾間斷出現坐位起立時發作性黑蒙，以及雙足麻木感；4 天后（2 月18 日）出現雙眼閉合差，漱口時口角漏水，癥狀呈進行性加重，直立位頻繁暈厥發作，外院急診診斷為直立性低血壓，經補液治療（具體方案不詳）后暈厥發作次數稍有減少。自訴發病以來出汗明顯減少，伴口干、眼干、小便次數增加，但無排尿困難及尿失禁。既往史、個人史及家族史無特殊。入院后體格檢查：臥位血壓為124/80 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）、心率為70 次/min，直立位血壓為69/44 mm Hg、心率為102 次/min。全身皮膚干燥，毛發分布正常，皮膚劃痕試驗陰性。神經系統查體：雙眼閉合力弱，雙側鼓腮無力，味覺減退；雙上肢對稱性感覺過敏，尤以末端顯著，雙下肢膝關節以下可疑“襪套”樣對稱性淺感覺和痛溫覺消失、音叉振動覺輕微減退，Romberg 征陽性，四肢肌力5 級、肌張力正常，四肢腱反射對稱引出，雙側Kernig 征可疑陽性，Lasseque 征陽性。實驗室檢查：血常規、血液生化、抗核抗體（ANA）譜于正常水平；腰椎穿刺腦脊液壓力正常，細胞總數1×106/L［正常參考值：（0 ～8）×106/L］，白細胞計數為零［正常參考值：（0 ～5）×106/L］，蛋白定量420 mg/L（正常參考值：150 ～450 mg/L）；血清和腦脊液抗神經節苷脂抗體（AGA）譜（GM1、GM2、GM3、GD1a、GD1b、GQ1b）呈陰性。神經傳導檢測：左側腓淺神經感覺神經傳導速度（SNCV）為39 m/s（正常參考值：50 m/s）、波幅為4.80 mV（正常參考值：3 mV），右側腓淺神經感覺神經傳導速度為27.40 m/s，左側和右側脛后神經感覺神經傳導均未引出；左側腓總神經膝蓋?腓骨小頭下運動神經傳導速度（MNCV）為67.50 m/s（正常參考值：40 m/s）、復合肌肉動作電位（CMAP）波幅為1.17 mV（正常參考值：4 mV），腓骨小頭下?中踝運動神經傳導速度為25.40 m/s、復合肌肉動作電位波幅1.26 mV，右側腓總神經運動神經傳導速度為28.90 m/s、復合肌肉動作電位波幅2.20 mV；左側尺神經F 波傳導速度正常；右側脛神經H 反射潛伏期3.20 ms（正常參考值：1.80 ms）。自 主 神 經 功 能 試 驗，Valsalva 率（即Valsalva 動作時最長R?R 間期/最短R?R 間期比值）1.18，深呼吸心率變異3 次/min，直立位/臥位心率比值1.33。直立傾斜試驗提示直立性低血壓伴心率代償性增快。腓腸神經活檢顯示，神經束衣內有髓纖維輕度減少，較多有髓纖維Wallerian 變性，無髓纖維密度重度下降（圖1）。臨床診斷：吉蘭?巴雷綜合征變異型；急性全自主神經功能障礙。予甲潑尼龍1000 mg/d 靜脈滴注沖擊治療3 天和靜脈注射免疫球蛋白（IVIg）0.40 g/（kg·d）連續5 天，同時肌肉注射營養神經、止瀉藥物維生素B1100 mg/d 和甲鈷胺0.50 mg/d 2 周，1 周后直立不耐受癥狀明顯好轉。患者共住院20 天，出院時偶有肢體發作性疼痛。出院后每年門診隨訪，最近一次為出院后4 年（2020 年1 月）電話隨訪，隨訪期間未再發生暈厥、排尿困難、腹脹和腹瀉，肢體感覺異常完全緩解。

圖1 例1 腓腸神經病理學檢查所見 1a 光學顯微鏡下可見NF 染色陽性的大直徑有髓纖維輕度減少、小直徑有髓纖維密度重度下降 免疫組化染色（EnVision 二步法） ×200 1b 光學顯微鏡下可見大直徑有髓纖維輕度減少，軸索變性，無髓纖維密度重度下降 半薄切片甲苯胺藍染色 ×500 1c 透射電子顯微鏡下可見軸索變性 枸櫞酸鉛和醋酸鈾雙重染色 ×2000Figure 1 Neuropathological findings of sural nerve biopsy in Case 1 Optical microscopy showed the NF positive large myelinated fibers decreased slightly, while the NF positive small myelinated fibers decreased markedly (Panel 1a).Immunohistochemical staining (EnVision) × 200 Optical microscopy showed the large myelinated fibers decreased slightly,axonal degeneration, and the density of unmyelinated fibers decreased remarkably (Panel 1b). Toluidine blue staining ×500 Transmission electron microscopy showed axonal degeneration (Panel 1c). Uranyl acetate and lead citrate staining ×2000

例2女性，19 歲。因惡心、嘔吐伴直立性頭暈4 個月，于2018 年3 月28 日入院。患者入院前4 個月（2017 年12 月）無明顯誘因出現頻繁惡心、嘔吐，多發生于進食后，伴腹脹，無明顯腹痛、腹瀉，外院急診診斷為“酮癥酸中毒，1 型糖尿病”，收入內分泌科，經降糖、糾正酮癥、補液治療（具體方案不詳）后血糖降至＜10 mmol/L，尿酮體轉為陰性，但惡心、嘔吐癥狀無明顯緩解，并頻繁發生直立位頭暈、黑蒙，排尿性暈厥3 次。曾于外院行腰椎穿刺腦脊液檢查，壓力、常規、生化等項指標均于正常值范圍。頭部MRI 顯示胼胝體壓部異常信號影。肌電圖提示周圍感覺和運動神經傳導速度中度減慢。腹部B 超顯示，雙腎積水，膀胱殘留尿量約271 ml。自發病以來，始終有尿頻、尿急和尿不盡感，皮膚干燥，出汗明顯減少。入院后體格檢查：神志清楚，體型消瘦，全身皮膚干燥；高級皮質功能未見明顯異常，雙側瞳孔等大等圓，直徑2 mm，對光反射欠靈敏；雙側深淺感覺正常，共濟運動穩準，雙上肢肌力5 級，雙下肢近端肌力4 級、遠端5 級，肌張力均正常，雙側腱反射未引出，雙側病理征陰性，腦膜刺激征陰性。實驗室檢查：血清抗核抗體譜均于正常值范圍；血液和尿液免疫固定電泳呈陰性；腰椎穿刺腦脊液壓力正常，白細胞計數為零，蛋白定量800 mg/L，可見蛋白?細胞分離現象；血清和腦脊液AGA 譜均于正常值范圍。自主神經功能試驗Valsalva 率1.01，深呼吸心率變異3 次/min，直立位/臥位心率比值1.08。直立傾斜試驗提示直立性低血壓伴心率失代償。泌尿系統B 超顯示，左腎增大，雙腎積水，雙側輸尿管擴張，慢性膀胱炎。腓腸神經活檢可見大直徑有髓纖維相對保留，個別再生簇，小直徑有髓纖維和無髓纖維密度重度下降（圖2）。臨床診斷：吉蘭?巴雷綜合征變異型；急性全自主神經功能障礙。入院后即留置胃管、導尿管，腸外營養聯合腸內營養，補液支持，糾正水電解質紊亂，抗真菌藥物和抗生素治療泌尿系統感染，以及靜脈注射免疫球蛋白0.40 g/（kg·d）連續5 天，昂丹司瓊8 mg/d 靜脈注射止吐，鹽酸米多君5 mg/次（3 次/d）口服治療直立性低血壓，1 周后頭暈、嘔吐和排尿困難等癥狀有所好轉，但進食后腹脹仍較明顯，共住院42 天，要求轉回當地醫院繼續治療。出院后1 年余（2020 年6 月）電話隨訪，獲知患者已于2019 年9 月死于繼發性腎功能衰竭和吸入性肺炎，家屬訴其出院后2 個月惡心、嘔吐癥狀加重，無法經口進食。

圖2 例2 腓腸神經病理學檢查所見 2a 光學顯微鏡下可見NF 染色陽性的大直徑有髓纖維相對保留，小直徑有髓纖維密度重度下降 免疫組化染色（EnVision 二步法） ×200 2b 光學顯微鏡下可見大直徑有髓纖維相對保留，個別再生簇，小直徑有髓纖維和無髓纖維密度重度下降 半薄切片甲苯胺藍染色 ×500 2c 透射電子顯微鏡下可見軸索變性 枸櫞酸鉛和醋酸鈾雙重染色 ×5000Figure 2 Neuropathological findings of sural nerve biopsy in Case 2 Optical microscopy showed the NF positive large myelinated fibers were relatively spared, while the NF positive small myelinated fibers decreased markedly (Panel 2a).Immunohistochemical staining (EnVision) × 200 Optical microscopy showed the large myelinated fibers were relatively spared, while the axonal degeneration, and the density of small myelinated fibers and unmyelinated fibers decreased remarkably(Panel 2b). Toluidine blue staining × 500 Transmission electron microscopy showed axonal degeneration (Panel 2c).Uranyl acetate and lead citrate staining ×5000

例3女性，36 歲。因體位性頭暈伴發作性意識障礙1 年余，于2019 年2 月11 日入院。患者入院前1 年因上呼吸道感染而誘發坐位?直立位頭暈伴雙眼視物不清，約1 個月后出現坐位?直立位短暫性意識喪失，伴惡心、嘔吐、腹脹、食欲不振，以及間斷性便秘和尿頻、尿急。外院診斷為直立性低血壓，予鹽酸米多君5 mg/d 口服，輔助針灸治療，2 個月后癥狀逐漸減輕，6 個月后僅遺留快速坐位?直立位頭暈、長時間直立后黑蒙；病程中始終存在全身出汗減少。既往史、個人史及家族史無特殊。入院后體格檢查：神志清楚，全身皮膚干燥，高級皮質功能未見明顯異常；雙側瞳孔等大等圓，直徑2 mm，對光反射遲鈍；四肢深淺感覺正常，共濟運動穩準，四肢肌力5 級、肌張力正常，雙側腱反射對稱引出，雙側病理征陰性，腦膜刺激征陰性。實驗室檢查：血常規、血液生化、抗核抗體譜、血液和尿液免疫固定電泳均于正常值范圍。神經傳導檢測：感覺神經和運動神經傳導速度正常。自主神經功能試驗Valsalva 率1.27，深呼吸心率變異14 次/min，直立位/臥位心率比值1.09。直立傾斜試驗提示直立性低血壓伴心率代償性增快。腓腸神經活檢可見大直徑有髓纖維相對保留，小直徑有髓纖維密度輕度下降，無髓纖維密度中度下降（圖3）。臨床診斷：急性全自主神經功能障礙恢復期；自身免疫性自主神經節病。繼續口服鹽酸米多君5 mg/d，住院10 天出院。出院后1 年余（2020 年6 月）電話隨訪，已停用鹽酸米多君，體位改變時偶有頭暈發作，未再發生暈厥。

圖3 例3 腓腸神經病理學檢查所見 3a 光學顯微鏡下可見NF染色陽性的大直徑有髓纖維相對保留，小直徑有髓纖維密度輕至中度下降 免疫組化染色（EnVision 二步法） ×200 3b 光學顯微鏡下可見大直徑有髓纖維相對保留，小直徑有髓纖維密度輕度下降，無髓纖維密度中度下降 半薄切片甲苯胺藍染色 ×500 3c 透射電子顯微鏡下可見膠原袋結構 枸櫞酸鉛和醋酸鈾雙重染色 ×10 000Figure 3 Neuropathological findings of sural nerve biopsy in Case 3 Optical microscopy showed the NF positive large myelinated fibers were relatively spared, the NF positive small myelinated fibers decreased mildly to moderately (Panel 3a).Immunohistochemical staining (EnVision) × 200 Optical microscopy showed the large myelinated fibers were relatively spared, while the density of small myelinated fibers decreased mildly and unmyelinated fibers decreased remarkably (Panel 3b).Toluidine blue staining × 500 Transmission electron microscopy showed collagen bag (Panel 3c). Uranyl acetate and lead citrate staining ×10 000

討 論

本文報告3 例急性全自主神經功能障礙病例，其中2 例（例1、例2）診斷為吉蘭?巴雷綜合征變異型、急性全自主神經功能障礙，1 例（例3）為急性全自主神經功能障礙恢復期。結合筆者2018 年報告的1 例急性全自主神經功能障礙病例［3］，總結4 例患者的臨床表現、實驗室檢查、電生理學檢查、病理學檢查、治療和隨訪（表1）。

上述4 例患者盡管臨床表現不盡相同，但其共同特點均為急性全自主神經功能障礙，同時廣泛累及交感神經系統和副交感神經系統，前者表現為直立性低血壓和全身排汗障礙，后者則為瞳孔擴大、胃腸動力障礙、排尿障礙、腺體分泌障礙如口干、眼干等。患者大多有前驅感染史，病程呈急性或亞急性自限性，神經系統查體提示感覺和運動神經受累體征相對較輕，而直立性低血壓、皮膚干燥、全身排汗障等自主神經受累體征相對較重。神經傳導檢測，2 例（例1、例2）存在感覺和運動神經傳導速度異常，3 例（例1、例2、例4）存在F 波和H 反射異常，2 例（例3、例4）大直徑有髓纖維傳導速度正常。自主神經 功 能 試 驗，3 例 急 性 期 患 者（例1、例2、例4）Valsalva 率和深呼吸心率變異下降，提示副交感神經受累，其中例2 和例4 做Valsalva 動作和深呼吸運動時心率變異最小，提示副交感神經損害程度嚴重。直立傾斜試驗，3 例急性期患者（例1、例2、例4）臥位與直立位血壓差異＞30/15 mm Hg，提示交感神經節后纖維大量丟失，其中例2 出現心率失代償，提示自主神經功能障礙較為嚴重。其中，3 例行腰椎穿刺腦脊液檢查，2 例（例2、例4）存在蛋白?細胞分離現象，提示可能存在神經根炎癥反應。腓腸神經活檢，4 例均存在廣泛的小直徑有髓纖維和無髓纖維丟失，其中例1、例2 同時存在大直徑有髓纖維丟失。上述臨床表現、實驗室檢查和病理檢查結果均支持急性自主神經功能障礙的診斷，完善相關檢查排除糖尿病周圍神經病變（DPN）、副腫瘤性自主神經病、淀粉樣變性周圍神經病、卟啉病等導致自主神經病的其他病因后，3 例急性期患者（例1、例2、例4）經免疫調節治療（糖皮質激素聯合靜脈注射免疫球蛋白）癥狀不同程度好轉，1 例恢復期患者（例3）臨床病程呈自愈性趨勢，未予免疫調節治療，其病程符合自身免疫性自主神經病的臨床特點，故臨床診斷為以急性全自主神經功能障礙發病的自身免疫性自主神經病。

表1 4 例以急性全自主神經功能障礙發病的自身免疫性自主神經病患者的臨床資料Table 1. Clinical data of 4 cases of autoimmune autonomic neuropathy with onset of acute autonomic nerve dysfunction

合并自主神經病變的免疫性周圍神經病的診斷，主要根據臨床癥狀、血清免疫學指標、電生理學檢查和病理學檢查結果進行綜合判斷［4］。此類疾病臨床表現多樣，既可表現為交感神經系統、副交感神經系統、腸自主神經系統廣泛受累的全自主神經功能障礙，也可以表現為局限性自主神經功能障礙，如僅累及心血管自主神經系統的神經源性直立性低血壓或僅累及腸自主神經系統的消化道癥狀等［5］。上述4 例患者均表現為全自主神經功能障礙，交感神經系統、副交感神經系統和腸自主神經系統同時受累，廣泛累及心血管系統、消化道、泌尿系統以及汗腺、淚腺、唾液腺等主要由自主神經支配的器官，其中例1、例2 除有自主神經系統受累癥狀外，還有感覺和運動系統大纖維受累表現，因此考慮為全自主神經功能障礙并感覺運動神經病；例3、例4 則考慮為單純全自主神經功能障礙。值得注意的是，例1 的感覺運動神經病僅表現為輕度面癱和感覺異常，例2 僅為四肢肌力下降，故造成診斷延遲；4 例患者均突出表現為暈厥、嘔吐，故未在神經內科首診，而是急診科、消化科、心內科或內分泌科，此亦是造成治療延誤的重要原因，除例1 接受神經內科專科治療時間為發病后2 周，其余3 例患者均于發病后2 月余方才明確診斷，其中例2、例3 發病后4 個月和1 年才被確診。

1969 年，Young 等［6］報告首例 急性全自主神經功能障礙患者，但此后相當長一段時間，由于其發病形式類似吉蘭?巴雷綜合征，常被歸為吉蘭?巴雷綜合征變異型［7］。直至2019 年，國際吉蘭?巴雷綜合征/慢性炎性脫髓鞘性多發性神經根神經病（CIDP）基金會發布吉蘭?巴雷綜合征診斷與治療指南，不再將急性全自主神經功能障礙作為吉蘭?巴雷綜合征變異型中的一種獨立診斷［8?9］。這是由于隨著神經免疫學技術的進步，自身免疫性自主神經節病、急性自主感覺神經病等急性全自主神經功能障礙的獨立病因逐漸被認識。但是，《中國吉蘭?巴雷綜合征診治指南2019》（以下簡稱“中國指南”）仍將急性全自主神經功能障礙作為吉蘭?巴雷綜合征的獨立亞型［10］。“中國指南”特別提出，急性全自主神經功能障礙可伴有輕微肢體無力和感覺異常，與國外文獻報道的僅累及自主神經系統的急性全自主神經功能障礙在概念的內涵和外延上均有區別。“中國指南”中的急性全自主神經功能障礙涵蓋了輕度感覺運動神經受累，是相對廣義的概念。

本文例1 患者雖有腦神經和感覺運動神經受累表現，但臨床表現、電生理學檢查和自主神經系統受累特點均不符合急性炎性脫髓鞘性多發性神經根神經病（AIDP）和急性運動軸索性神經病（AMAN）的診斷標準，參照“中國指南”診斷考慮吉蘭?巴雷綜合征變異型、急性全自主神經功能障礙。例2 患者病程中也出現運動癥狀，神經傳導檢測提示感覺和運動神經傳導速度減慢，雖病程超過2 個月，但其自主神經系統癥狀達峰值時間仍2 ～4 周，故參照“中國指南”臨床擬診為吉蘭?巴雷綜合征變異型、急性全自主神經功能障礙。例3 和例4 患者根據廣泛的交感神經和副交感神經功能障礙、電生理檢查提示無感覺運動神經受累，腓腸神經活檢提示大直徑有髓纖維保留、無髓纖維大量丟失，臨床診斷為自身免疫性自主神經節病。自身免疫性自主神經節病最早由Vernino 等［11］于2000 年提出，背根神經節損害嚴重，僅殘留少量正常神經元，是由自主神經節內煙堿型乙酰膽堿受體α 3 亞單位（gAChRs）抗體介導的自身免疫性周圍神經病。由于交感神經和副交感神經的自主神經節均以乙酰膽堿作為神經遞質，故該病最突出的臨床表現是廣泛性全自主神經功能障礙，包括直立性低血壓，消化道癥狀如腹脹、嘔吐、便秘等，排汗障礙，泌尿系統癥狀如尿頻、尿急，口干、眼干、瞳孔改變等［12］。血清gAChRs 抗體陽性是強有力的診斷證據，但遺憾的是，目前國內尚無檢測該抗體的條件。Nakane等［13］回顧分析80 例自身免疫性自主神經節病患者的臨床資料，發現存在感覺異常主訴和體征的比例高達46.25%（37/80），但是這些患者神經傳導速度均正常，提示可以通過神經傳導檢測鑒別自身免疫性自主神經節病與急性自主感覺神經病、吉蘭?巴雷綜合征和慢性炎性脫髓鞘性多發性神經病。腓腸神經活檢提示無髓纖維大量丟失，有髓纖維相對保留［14］。因此，在目前無法進行抗體檢測的情況下，可綜合臨床表現、電生理和病理檢查結果進行臨床診斷。例4 患者臨床可診斷為干燥綜合征，故需鑒別其自身免疫性自主神經病的病因是干燥綜合征繼發自主神經病還是自身免疫性自主神經節病。干燥綜合征最常見的周圍神經損害表現為周圍神經病，可累及感覺神經和自主神經，僅少數患者表現為孤立的自主神經病［15］，其發生機制主要是T 淋巴細胞直接攻擊自主神經或小血管炎繼發神經纖維缺血，故通常有長度依賴性特點［16］。自身免疫性自主神經節病常合并自身免疫性疾病，尤以干燥綜合征最為常見［17］，亦常見全身排汗障礙［18］。例4 發汗試驗提示全身排汗障礙，并非長度依賴性肢體遠端排汗障礙，因此病因診斷考慮干燥綜合征合并自身免疫性自主神經節病，而非干燥綜合征繼發自主神經病。

治療及預后方面，例3 為急性全自主神經功能障礙恢復期，未行免疫調節治療，臨床病程呈現自愈性趨勢；其余3 例均予以糖皮質激素聯合靜脈注射免疫球蛋白，治療后自主神經系統癥狀均不同程度改善，其中，例2 預后相對較差，除治療時間較晚，還與其自主神經病變程度嚴重有關。為進一步追蹤例4 病情進展，要求患者出院后每年至我科門診復查，出院后1 年6 個月（2019 年初）可經口進食流食，無明顯呃逆、嘔吐；出院后2 年（2019 年6 月）可正常經口進食，拔除胃空腸營養管；出院后3 年（2020 年6 月）可正常經口進食，無明顯腹脹、嘔吐，偶有久立后頭暈，未再發生暈厥，但全身排汗障礙仍較明顯，不耐熱。目前，關于免疫性自主神經病的治療僅有個案或小樣本病例報道，均推薦甲潑尼龍沖擊治療、靜脈注射免疫球蛋白或血漿置換療法為一線治療方案［19］；治療效果欠佳者，可聯合應用上述方案并加用潑尼松、硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯、利妥昔單抗等藥物［20］。此外，針對直立性低血壓，可予以鹽酸米多君、屈昔多巴等藥物對癥治療；針對胃腸動力障礙，可予以甲氧氯普胺、溴吡啶斯的明等藥物對癥治療［21?22］。

綜上所述，自身免疫性自主神經病臨床異質性較大，早期診斷與治療具有重要臨床意義。對于急性發病的直立性低血壓、頻繁嘔吐、大小便障礙、全身排汗障礙，應考慮以急性全自主神經功能障礙發病的自身免疫性自主神經病，通過完善自主神經功能試驗、電生理學檢查和腓腸神經活檢，以及在條件允許的情況下行抗體檢測，盡早明確診斷、及時進行免疫調節治療，可使患者神經功能恢復并獲得良好預后。

利益沖突無