復發性抗MOG 抗體相關性視神經炎?腦脊髓炎一例

沙晶 艾山江·玉素甫江 瑪依努爾·買買提 李紅燕

患者 男性，36 歲。因視力下降3 月余，頭痛、發熱伴“胡言亂語”1 周，于2016 年10 月23 日首次入院?；颊哂?016 年7 月即入院前3 個月無明顯誘因突發右眼視力減退，發作過程中伴右側眼球轉動時疼痛，但無復視、視野缺損、眼動障礙，無左眼視力減退，無頭痛、頭暈、呃逆，無肢體麻木無力等不適，當地醫院診斷為“右眼視神經炎”；先予以地塞米松15 mg/d 靜脈滴注（具體療程不詳），再改為甲潑尼龍24 mg/d 口服，序貫減量（每3 天減4 mg 直至4 mg/d維持），約治療1 周視力恢復正常。當甲潑尼龍劑量減至4 mg/d 時再次出現右眼視力下降，遂于2016 年7 月20 日首次至我院眼科門診就診，診斷仍為“右眼視神經炎”，治療藥物為甲潑尼龍40 mg 右眼球后注射，醋酸潑尼松70 mg 口服。因右眼視力始終無改善，于2016 年8 月再次就醫，外院腰椎穿刺腦脊液檢查外觀無色、清亮，壓力180 mm H2O（1 mm H2O=9.81×10?3kPa，80 ～180 mm H2O），常規、生化、寡克隆區帶和24 小時鞘內合成率均于正常參考值范圍，腦脊液和血清水通道蛋白4（AQP4）?IgG、髓鞘少突膠質細胞糖蛋白（MOG）?IgG 均呈陰性，血清髓鞘堿性 蛋白（MBP）?IgG 9.18 μ g/L（＜2.50 μ g/L）；眼眶MRI 顯示右側視神經眶內段和管內段變細，T2WI 呈高信號；視覺誘發電位（VEP）右側P100 潛伏期明顯延長，仍診斷為“右眼視神經炎”。予以甲潑尼龍1000 mg/d 靜脈滴注，沖擊治療3 天后改為甲潑尼龍56 mg/d 口服，7 天后序貫減量，每周減8 mg，擬減至24 mg 后改為每周減4 mg，逐漸減量至停藥，根據原定治療方案糖皮質激素需治療2 個月（2016 年10 月底停藥），出院前右眼視力恢復至0.2。2016 年10 月甲潑尼龍劑量減至16 mg/d 時，出現頭痛、發熱，體溫最高時可達39 ℃，病程中伴譫妄、對答不切題、囈語等精神異常，當地醫院腦脊液檢測外觀無色、清亮，白細胞計數220×106/L［（0 ～8）×106/L］，各項生化指標均于正常值范圍，臨床診斷為“病毒性腦炎”，予頭孢曲松抗感染聯合阿昔洛韋抗病毒，以及甘露醇脫水降低顱內壓（具體劑量不詳），體溫雖有所下降，但仍有明顯的精神異常、惡心嘔吐等癥狀，為明確診斷于2016 年10 月23 日轉入我院。患者既往健康狀態可，否認肺結核、肝炎等病史，長期居住新疆維吾爾自治區奎屯市，個體經商者，否認接種疫苗、放射物質及有毒物質接觸史，家族中否認類似疾病遺傳史。入院后體格檢查：體溫38.4 ℃，神志清楚，情緒煩躁，頸部略抵抗。入院次日（10 月24 日）右眼視力檢查僅眼前指動感，經眼科會診仍考慮“右眼視神經炎”。入院后實驗室檢查：血清N?甲基?D?天冬氨酸受體（NMDAR）抗體呈弱陽性，MOG 抗體1 ∶32；腦脊液NMDAR 抗體陰性，MOG 抗體1 ∶3.20；血清和腦脊液AQP4 和MBP 抗體均呈陰性。頭部MRI顯示，雙側側腦室不對稱，FLAIR 成像腦干可疑不均勻信號，增強后病灶未見明顯強化（圖1）；視神經（圖2）和全脊椎（圖3）MRI 無異常所見。臨床診斷：抗MOG 抗體相關性視神經炎?腦脊髓炎，治療方案以調節免疫反應、抑制炎癥為主。靜脈注射免疫球蛋白0.40 mg/（kg·d）連續5 天，同時輔以醋酸潑尼松60 mg/d 口服并序貫減量（每周減10mg，減至30mg/d每2 周減5 mg，直至10 mg/d 維持），以及免疫抑制劑嗎替麥考酚酯1000 mg/d；治療約1 個月后，患者右眼視力恢復至0.2，其余頭痛、發熱、譫妄等癥狀明顯好轉，共住院30 天。出院后自行停用嗎替麥考酚酯（具體時間不詳），出院1 年時（2017 年11 月19 日）醋酸潑尼松劑量減至5 mg/d，逐漸出現腰部“火燒”般疼痛感，發病約1 周時（11 月27 日）自覺雙下肢麻木、無力、小便費力，1 天后（11 月28 日）即出現左眼視力減退，伴左側眼球轉動時疼痛，于2017 年11 月28 日再次入院。入院后體格檢查：左眼視力0.5、右眼0.2，無復視、視野缺損、眼動障礙；肋弓至腹股溝觸覺和針刺覺過敏，雙下肢腱反射活躍。實驗室檢查：血清MOG 抗體1 ∶32、NMDAR 抗體陰性；因患者拒絕行腰椎穿刺，故二次入院未獲得腦脊液相關實驗室數據。視覺誘發電位檢查，右側P100 潛伏期延長、左側正常；右側N70、P100、N145 分化較差，重復性尚可，左側分化和重復性尚可。頭部MRI 顯示，左側頂葉皮質下小斑片狀異常信號影，增強掃描呈輕度強化（圖4）；視神經MRI 可見左側視神經略增厚，增強后呈明顯強化（圖5）；全脊椎MRI 檢查，胸髓內呈條片狀稍長T2信號，增強掃描呈小斑片強化（圖6）。臨床診斷仍維持抗MOG 抗體相關性視神經炎?腦脊髓炎診斷，治療原則同前。靜脈注射免疫球蛋白0.40 mg/（kg·d）連續5 天，靜脈滴注甲潑尼龍1000 mg/d 沖擊并序貫減量，每3 天劑量減半（靜脈500 mg/d 維 持3 天、250 mg/d 維 持3 天、120 mg/d 維持3 天，遂改為口服48 mg/d 出院，每7 天減量8 mg，減至24 mg 時門診隨訪減量），嗎替麥考酚酯初始劑量500 mg/d，治療1 ～2 周逐漸增至1000 mg/d，約治療20 天后左眼視力恢復正常，其余癥狀與體征亦明顯好轉，共住院21 天。出院后遵醫囑繼續服用甲潑尼龍，序貫減量至24 mg 時每2 周減4 mg，減至8 mg長期維持治療；以及嗎替麥考酚酯1000 mg/d。隨訪至今，未再出現視力下降及肢體無力癥狀。

圖1 首次入院時頭部MRI 檢查所見 1a 橫斷面FLAIR 成像，雙側側腦室不對稱，腦干可疑不均勻異常略高信號影（箭頭所示）1b 橫斷面增強T1WI 未見明顯異常強化 圖2 首次入院時視神經橫斷面T1WI 未見明顯異常 圖3 首次入院時全脊椎矢狀位T2WI 未見明顯異常Figure 1 Head MRI findings on the first time in hospital Axial FLAIR showed asymmetry in bilateral lateral ventricles and suspicious inhomogeneous high signals in brainstem (arrow indicates, Panel 1a). Axial enhanced T1WI showed no obvious abnormal enhancement (Panel 1b). Figure 2 Optic nerve axial T1WI on the first time in hospital showed no significant abnormality. Figure 3 Spine saggital T2WI on the first time in hospital showed no significant abnormality.

圖4 再次入院時頭部MRI 檢查所見 4a 橫斷面FLAIR 成像，左側額頂交界區皮質下可見小斑片狀異常高信號影（箭頭所示）4b 橫斷面增強T1WI，病灶呈輕度強化（箭頭所示） 圖5 再次入院時視神經橫斷面增強T1WI 顯示，左側視神經略增粗，呈明顯強化（箭頭所示） 圖6 再次入院時全脊椎矢狀位增強T2WI 顯示，下胸髓內條片狀稍高信號影（箭頭所示）Figure 4 Head MRI findings on the second time in hospital Axial FLAIR showed a small patchy abnormal signal in left frontoparietal cortex on the left side of skull (arrow indicates, Panel 4a). Axial enhanced T1WI showed slightly enhancement (arrow indicates, Panel 4b). Figure 5 Optic nerve axial enhanced T1WI on the second time in hospital showed slightly thickened with obvious enhancement (arrow indicates). Figure 6 Spine saggital enhanced T2WI on the second time in hospital showed slightly hyperintensity in lower thoracic spinal cord (arrow indicates).

討 論

MOG 蛋白是一種表達于髓鞘外膜的糖蛋白，僅表達于中樞神經系統如腦、視神經和脊髓［1］。既往認為，抗MOG 抗體相關疾病類似于視神經脊髓炎譜系疾?。∟MOSDs），臨床表現為反復發作性視神經炎和脊髓炎［2］。大多數學者認為，抗MOG 抗體相關疾病是一種獨立疾病，在免疫病理學上與經典的多發性硬化（MS）和AQP4?IgG 陽性的視神經脊髓炎譜系疾病不同，稱為抗MOG 抗體相關性腦脊髓炎（MOG?EM）［3］。兒童MOG?EM 主要表現為急性播散性腦脊髓炎（ADEM），成人則呈現復發性視神經炎、雙側視神經炎、急性橫貫性脊髓炎（ATM）、皮質腦炎甚至腦干腦炎等［4］。

隨著實驗室技術的發展，尤其是細胞免疫熒光法（CBA）的日益成熟，可在中樞神經系統特發性炎性脫髓鞘疾?。↖IDDs）的不同類型中檢測到構象敏感性MOG 抗體，臨床表型部分重疊視神經脊髓炎譜系疾病或急性播散性腦脊髓炎［3］。MOG 蛋白僅表達于中樞神經系統少突膠質細胞質膜，位于髓鞘最表面。2017 年，Ogawa 等［5］報告抗MOG 抗體相關疾病可以腦炎發病，但并未闡明MOG 抗體與腦炎之間的關系。本文患者以視神經炎發病，第2 次發作時仍以視神經炎為主要表現，但實驗室和影像學檢查均不支持中樞神經系統脫髓鞘疾病的診斷；第3 次發作時則以腦炎為首發癥狀，由于腦炎無法單一以脫髓鞘疾病解釋，當時臨床診斷困難，后續視神經炎再度發作方才提供了脫髓鞘疾病的證據，且在這個時間點同時檢測到血清MOG 和NMDAR 抗體；第4 次發作時主要表現為脊髓炎和視神經炎，復查血清NMDAR 抗體已轉陰，但血清MOG 抗體仍呈陽性，因此筆者認為，本文病例由于某些自身免疫機制攻擊MOG 蛋白導致反復視神經炎，隨后在后兩次發作中（腦炎、視神經炎和脊髓炎）進展為典型的MOG 抗體介導的脫髓鞘疾病（抗MOG 抗體相關性視神經炎?腦脊髓炎），至此，抗MOG 抗體相關性視神經炎?腦脊髓炎診斷明確，但抗NMDAR 腦炎的診斷存有爭議。由于患者血清NMDAR 抗體僅呈弱陽性，且MOG 抗體自身也可進展為皮質腦炎［6］，因此，以MOG 抗體解釋患者第3 次發作更為合理。然而，如何解釋患者血清NMDAR 抗體呈弱陽性？復旦大學華山醫院曾報告1 例血清MOG 抗體重疊腦脊液NMDAR 抗體的病例［7］，考慮到少突膠質細胞表達NMDAR，因此推測靶向髓鞘的免疫攻擊可能同時攻擊NMDAR 是合理的［8］。值得注意的是，雖然本文患者第3 次發作時血清NMDAR 和MOG 抗體均呈陽性，但并未表現出與自身免疫性腦炎相關的典型癥狀（如癲發作）。2019 年，中南大學湘雅醫院曾報告4 例血清和腦脊液NMDAR 和MOG 抗體重疊病例，并認為是由于自身免疫過程中免疫細胞錯誤攻擊位于同一位置的NMDAR 和MOG 蛋白，并在腦脊液 和 血 清中產生NMDAR 和MOG 抗 體［9］，這些自身免疫相關抗體最終導致疾病的發生。然而迄今，自身免疫性腦炎和脫髓鞘疾病的共病率仍不清楚。血清多種自身免疫相關抗體陽性也可歸因于皮質類固醇等藥物引發的免疫重建［10］。激素減量或停用免疫療法后，免疫系統將從免疫抑制中恢復并自我重建，從而導致免疫細胞攻擊自身抗原并導致中樞神經系統炎癥反應。總之，本文患者血清NMDAR 抗體弱陽性可能僅是單純的抗體疊加，此類患者在診斷與治療過程中，還應結合臨床表現、綜合全身情況，進行有針對性的輔助檢查和適當的免疫治療［11］。

目前尚無統一的MOG?EM 治療標準，急性發作期的治療可參考AQP4?IgG 陽性視神經脊髓炎譜系疾病，采用大劑量皮質類固醇激素、靜脈注射免疫球蛋白或血漿置換療法。大多數患者可接受大劑量甲潑尼龍靜脈滴注沖擊治療，再改為潑尼松口服并序貫減量，部分患者還可以聯合靜脈注射免疫球蛋白或血漿置換療法［6］。大多數患者激素聯合免疫治療后可以完全康復，少數遺留神經功能缺損和影像學改變［12］。應注意的是，本文患者第2 和第3 次發作均為皮質類固醇激素減量過程中出現的復發癥狀，也說明MOG?EM 是皮質類固醇反應性疾病，快速減停皮質類固醇激素可以迅速復發。因此建議，皮質類固醇激素緩慢減量并密切監測［13］。然而，MOG?EM 是否應用免疫抑制劑仍不清楚。有學者認為，疾病發生的最初幾個月復發風險最高，建議首次發作6 個月內予以低劑量皮質類固醇激素；6 個月后復查血清MOG 抗體，呈陰性則停用皮質類固醇激素［14］。亦有學者認為，對于將皮質類固醇激素、靜脈注射免疫球蛋白和血漿置換療法聯合治療作為一線方案的MOG?EM 患者，應采取長期免疫抑制劑治療［15］。究竟何種患者需行長期免疫抑制治療？目前仍缺乏統一認識，尚待大樣本臨床試驗進一步研究。

MOG?EM 是中樞神經系統新型抗體介導的炎性脫髓鞘疾病，臨床表現各異。本文患者為1 例MOG?EM 病例，臨床表現為反復發作的視神經炎、腦炎和脊髓炎，與典型MOG?EM 不同的是，出現短暫性血清NMDAR 抗體陽性。目前報道的MOG?EN病例數較少，其診斷仍具有挑戰性，復發情況仍然未知。

利益沖突無