純紅細(xì)胞再生障礙性貧血繼發(fā)急性粒細(xì)胞白血病一例并文獻復(fù)習(xí)

毛靜誠，余夢瑩，2，夏 園，高廣義，吳正東，朱劍鋒

（1.泰州市人民醫(yī)院，江蘇 泰州 225300；2.大連醫(yī)科大學(xué) 研究生院，遼寧 大連 116000）

1 病例資料

患者男，76 歲，因 “反復(fù)頭昏乏力6 年余，加重3天” 于2020年6月1日住入我院血液科。既往十年前有 “胃惡性腫瘤” 病史，胃癌根治術(shù)后行化療6療程，有慢性阻塞性肺疾病病史十余年。患者2013 年8 月開始出現(xiàn)頭昏、乏力，12 月份乏力癥狀明顯，查Hb 59g/L，白細(xì)胞、血小板正常，未予重視。2014 年5 月底患者頭昏乏力加重，查血常規(guī)：WBC 4.7×10^9/L、Hb 66 g/L、MCV 101.5 fL、 PLT 214×10^9/L、 RET 0.93 % ； 鐵 蛋 白、VitB12、葉酸水平不低，HIV、乙型肝炎和丙型肝炎等病毒血清學(xué)檢測結(jié)果為陰性，自身免疫篩查，包括抗核抗體和溶血篩查等均無異常。骨穿示：骨髓增生減低，粒系增生減低，占65.5%，比例相對偏高，以晚幼粒及以下階段為主，形態(tài)正常；紅系增生減低，占5.5%，比例減低，形態(tài)正常；全片巨核細(xì)胞數(shù)目正常，形態(tài)正常，血小板散在成簇可見；未見其他異常細(xì)胞。骨髓活檢：骨小梁見脂肪組織，小梁間未見造血細(xì)胞，未見異型腫瘤細(xì)胞。染色體為正常核型。診斷純紅細(xì)胞再生障礙性貧血，予以雄激素、環(huán)孢素等藥物治療，因反復(fù)發(fā)生腹脹腹瀉，患者未規(guī)律服用環(huán)孢素及檢測環(huán)孢素濃度，定期輸注紅細(xì)胞支持治療，血紅蛋白維持于60g/L左右。2020年4月底患者乏力加重合并口腔潰瘍，血常規(guī)： WBC 22.52×10^9/L、Hb 66 g/L、PLT 80×10^9/L，骨髓涂片：原始細(xì)胞占84%，POX 染色弱陽性7%。免疫分型：表達(dá):CD13， CD33， CD123， CD38； 弱 表 達(dá)： CD19，HLA-DR， MPO， CD64； 部 分 表 達(dá)： CD117，CD34， CD11c， CD4； 不 表 達(dá)： CD7， CD10，cCD79a， cCD3， CD14， CD15， CD2， CD56，CD11b，CD16；另可見單核細(xì)胞表達(dá)減弱。染色體： 46，XY，t(8，21)(q22；q22)[13]/46，XY[7]。融合基因檢測：AML1-MDS1/EVI1 36.86%，AML1-ETO、BCR/ABL、NPM1、 FLT3-ITD 均陰性。診斷為急性粒細(xì)胞白血病部分分化型。2021年6月2日予地西他濱+HA方案化療（地西他濱25mg*5d，HHT 2mg d1-7，Ara-c 15mg q12h d1-7），+11 天復(fù)查骨髓示：骨髓增生活躍，原幼細(xì)胞占48.5%。提示未緩解，且患者出現(xiàn)肺部感染、消化道出血，對癥治療后好轉(zhuǎn)。2020年6月30日起予地西他濱+維奈克拉聯(lián)合治療（地西他濱25mg*5d，維奈克拉100mg bid），+11 天復(fù)查骨髓示：骨髓增生減低，幼稚單核細(xì)胞占2%，淋巴細(xì)胞占86%，為成熟淋巴細(xì)胞，提示CR。后3 月內(nèi)患者因肺部感染感染多次住院治療，患者感染重、一般情況差，在此期間未予以針對白血病治療。2020年10月22日復(fù)查骨髓示：骨髓增生活躍，幼稚單核細(xì)胞占1%，提示完全緩解（Complete Remission，CR）。10月23日起再予以地西他濱+維奈克拉聯(lián)合治療。12月15日復(fù)查骨髓涂片示原始及幼稚單核細(xì)胞占30%，提示復(fù)發(fā)，12 月18 日起予以地西他濱+維奈克拉聯(lián)合治療，后患者出現(xiàn)骨髓抑制并發(fā)肺部感染，多次住院抗感染治療，2021 年2 月18 日患者死于感染。

2 文獻復(fù)習(xí)及討論

純紅細(xì)胞再生障礙性貧血(Pure Red Cell Aplasia，PRCA) 是一種少見的骨髓衰竭綜合征，是多種原因引起的骨髓單純紅細(xì)胞系列造血衰竭，表現(xiàn)為正細(xì)胞正色素性貧血、網(wǎng)織紅細(xì)胞減低、骨髓幼紅細(xì)胞顯著減少或缺如[1]。PRCA 分為先天性和后天獲得性兩種，根據(jù)發(fā)病原因獲得性PRCA又分為原發(fā)性和繼發(fā)性，原發(fā)性病因不明，繼發(fā)性常與實體瘤、淋巴增殖性疾病、病毒感染、自身免疫性疾病、藥物等有關(guān)。

極少數(shù)PRCA 患者病程中可發(fā)生惡性克隆性轉(zhuǎn)變，向骨髓增生異常綜合征（Myelodysplastic Syndrome，MDS） 和（或） 急性粒細(xì)胞白血病（Acute Myel-ocytic Leukemia，AML） 轉(zhuǎn)化。目前此類的病例報道并不多，而轉(zhuǎn)化為AML的報道則更為少見。Kim 等曾報道一例男性患者，在診斷PRCA 2年后出現(xiàn)血小板減少，診斷為MDS，該例患者在初診時無MDS 證據(jù)，部分自身免疫特征如抗核抗體、抗血小板抗體試驗陽性，并在確診時仍持續(xù)陽性，因此他們認(rèn)為從PRCA 到MDS 的進化是一種自身免疫機制，伴有紅細(xì)胞發(fā)育不全，而不是克隆性疾病或干細(xì)胞的內(nèi)在缺陷[2]。有研究發(fā)現(xiàn)，類似于獲得性再生障礙性貧血，PRCA患者多見BCOR、BCORL1、CSMD1、JAK3 和RUNX1突變，也可檢測到ASXL1、ATRX、ETV6、IDH1、IDH2、 KDM3B、 SH2B3、 SLC20A1、 STAT3、TET2突變，而一些在骨髓增生異常綜合征中常見的基因突變，如SF3B1、SRSF2、TP53 之類，在PRCA中則較少見[3]。Kulasekararaj等對345名特發(fā)性骨髓衰竭的患者進行了核型分析、端粒長度檢測及基因測序，發(fā)現(xiàn)即便患者明確診斷為AA，在測序時沒有MDS 的形態(tài)學(xué)證據(jù)，但仍能在血液系統(tǒng)惡性腫瘤相關(guān)的基因中檢測到體細(xì)胞突變，多為ASXL1、DNMT3A 和BCOR 突變，隨訪結(jié)果表明具有體細(xì)胞突變的AA 患者病程更長，更容易進展為MDS，他們認(rèn)為，患者的年齡、發(fā)病前毒物使用、化學(xué)物質(zhì)或放射物質(zhì)接觸史、長病程以及端粒長度縮短等是患者發(fā)生疾病轉(zhuǎn)化的獨立危險因素[4]。

本例患者未檢測到上述常見基因突變，但檢測到AML1-MDS1/EVI1 融合基因，這是t （3；21）（q26；q22） 易位的產(chǎn)物之一，該易位是一種罕見的重現(xiàn)性細(xì)胞遺傳學(xué)異常， 可導(dǎo)致21q22 上RUNX1 基因（又稱AML1 基因） 與3q26.2 上EAP基因或MDS1-EVI1 復(fù)合體位點（MECOM） 融合，產(chǎn)生多種轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物， 如AML1-MDS1-EVI1（AME）、AML1-EVI1、AML1-MDS1 等[5]。這些產(chǎn)物可通過抑制RUNX1誘導(dǎo)的正常轉(zhuǎn)錄活性、對抗轉(zhuǎn)化生長因子的生長抑制效應(yīng)、阻斷JNK 活性等作用促進髓系細(xì)胞增殖并抑制其分化和凋亡，導(dǎo)致白血病的發(fā)生和發(fā)展[6]。部分抗腫瘤藥物如羥基脲以及其他抗代謝藥物可能誘發(fā)產(chǎn)生t （3；21）（q26；q22） 并最終導(dǎo)致疾病進展[7]。Li 等匯總了中心19 例伴有t （3；21）（q26；q22） 血液惡性腫瘤患者的臨床資料以及48例具有詳細(xì)生存資料的文獻報道資料，對療效及預(yù)后進行了分析，顯示伴有t（3；21） 的髓系腫瘤，包括原發(fā)AML、MDS轉(zhuǎn)化的AML 或慢性粒細(xì)胞白血病（Chronic Myelocytic Leukemia，CML） 急髓變對化療均不敏感，化療CR 率低、中位生存時間短、預(yù)后極差[8]。目前尚無針對t （3；21） 的靶向治療藥物，本例患者對去甲基化藥物聯(lián)合常規(guī)化學(xué)治療無明顯反應(yīng)，而經(jīng)過1 療程地西他濱+維奈克拉治療后獲得CR，提示維奈克拉或許對攜帶t （3；21） 的髓系惡性腫瘤患者亦有效，但效果可能難以持續(xù)。

綜上所述，攜帶ASXL1、DNMT3A 和BCOR等基因突變的PRCA 患者更易轉(zhuǎn)化為MDS/AML，預(yù)后差，骨髓衰竭性疾病的患者可在初診時完善基因檢測以判斷預(yù)后及指導(dǎo)治療；而存在t （3；21）（q26；q22） 易位的血液惡性腫瘤患者對化療應(yīng)答率低，預(yù)后極差，維奈克拉治療或許有效，具體機制及治療方案有待進一步研究與探索。