伊布替尼致3例特殊不良反應(yīng)的病例分析及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

徐成波，廖 斌，齊 彥

0 引言

伊布替尼是全球首個(gè)布魯頓酪氨酸激酶(Bruton′s tyrosine kinase，BTK)抑制劑，通過抑制 BTK 信號(hào)通路，選擇性、不可逆性抑制B淋巴細(xì)胞活性，應(yīng)用于慢性淋巴細(xì)胞白血病(Chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma，CLL)、華氏巨球蛋白血癥 (Waldenstrom macroglobulinemia，WM)以及復(fù)發(fā)套細(xì)胞淋巴瘤(Mantle cell lymphoma，MCL)等疾病的治療。伊布替尼2017年在國內(nèi)上市，隨著用藥患者增多，臨床上逐漸出現(xiàn)一些特殊不良反應(yīng)，如出血、房顫、乙肝病毒再激活等。為加深對(duì)伊布替尼的認(rèn)識(shí)，本文總結(jié)了3例我院明確診斷為B細(xì)胞慢性淋巴增殖性腫瘤的患者在應(yīng)用伊布替尼后發(fā)生特殊不良反應(yīng)的病例資料，并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

1 病例資料

病例1，男，73歲，因雙下肢浮腫伴泡沫尿3個(gè)月于2019年3月27日就診于我院。入院查體：輕度貧血貌，雙下肢輕度水腫。實(shí)驗(yàn)室檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)7.2×109/L，血紅蛋白 98 g/L，血小板計(jì)數(shù)239×109/L。血清M蛋白為免疫球蛋白M，LAM輕鏈型。免疫球蛋白M 5.39 g/L、輕鏈LAM 87.70 mg/L。骨髓增生活躍，漿細(xì)胞比例2.0%。骨髓病理免疫組化示小B細(xì)胞淋巴瘤免疫表型。骨髓流式細(xì)胞學(xué)可見約6.5%的CD5陰性、CD10陰性的成熟單克隆B淋巴細(xì)胞。-13q14、-17p、+1q2、t(14;16)、t(4;14)、t(11;14)FISH探針檢測陰性。MYD88基因突變陽性(p.L265L)。診斷：華氏巨球蛋白血癥。予伊布替尼(西安楊森，批號(hào)為H20181066，規(guī)格140 mg×90粒) 420 mg，po，qd。服藥2周后，2019年4月10日晨起排黑便2次，糞隱血陽性，考慮急性消化道出血。查白細(xì)胞計(jì)數(shù) 9.0×109/L，血紅蛋白103 g/L，血小板計(jì)數(shù)182×109/L，纖維蛋白原5.70 g/L，D-二聚體0.71 mg/L?；颊呒韧鶡o消化性潰瘍病史，未服用阿司匹林、華法林等藥物，臨床藥師分析為伊布替尼導(dǎo)致出血，建議暫停伊布替尼，予泮妥拉唑抑酸護(hù)胃，磷酸鋁凝膠、康復(fù)新液修復(fù)胃黏膜等治療。1周后出血癥狀完全緩解，在保護(hù)胃黏膜的情況下伊布替尼減量并繼續(xù)治療。

病例2，男，63歲，因白細(xì)胞進(jìn)行性增高半年于2019年2月11日就診于我院。入院查體：輕度貧血貌，雙側(cè)頸部、腋窩、腹股溝可觸及數(shù)枚蠶豆大小腫大淋巴結(jié)，脾肋下1 cm可觸及。實(shí)驗(yàn)室檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)44.6×109/L，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)37.4×109/L，血紅蛋白108 g/L，血小板計(jì)數(shù)74×109/L。乙肝表面抗原陰性、核心抗體陽性。乙型肝炎病毒DNA低于檢測下限。骨髓中成熟淋巴細(xì)胞占80%。骨髓病理形態(tài)符合淋巴細(xì)胞增殖性腫瘤。骨髓流式細(xì)胞學(xué)符合CLL免疫表型。-17p13、-11q22.3 FISH探針檢測陰性。IgVH突變陽性(VH3)。胸腹部CT示縱隔及雙側(cè)腋窩，肝門區(qū)及腹膜后多發(fā)淋巴結(jié)腫大。診斷：慢性淋巴細(xì)胞白血病(Rai Ⅳ期；Binet C期)。予伊布替尼(西安楊森，批號(hào)：H20181066，規(guī)格140 mg×90粒) 420 mg，po，qd。服藥5個(gè)月后，漸感乏力、納差，2019年7月20日查天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 243.8 U/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 494.6 U/L，總膽紅素56.9 μmol/L，直接膽紅素37.5 μmol/L，間接膽紅素19.4 μmol/L。乙型肝炎病毒DNA 1.17×106IU/ml。臨床藥師分析患者應(yīng)用伊布替尼前為乙肝病毒攜帶，但DNA拷貝數(shù)低于檢測下限，用藥后出現(xiàn)肝功能異常，結(jié)合DNA檢測結(jié)果，考慮乙肝病毒再激活，建議暫停伊布替尼，給予抗病毒治療，待病毒DNA載量下降至103再予治療。

病例3，男，72歲，3年前發(fā)現(xiàn)雙側(cè)腹股溝腫物，在我院行淋巴結(jié)活檢后診斷為套細(xì)胞淋巴瘤(Ⅳ期B組)，予R-CHOP方案化療8個(gè)療程后PET-CT評(píng)估為完全緩解。后予利妥昔單抗單藥維持治療至2018年7月，再次發(fā)現(xiàn)頸部和右側(cè)腹股溝多發(fā)腫大淋巴結(jié)，再行淋巴結(jié)活檢示套細(xì)胞淋巴瘤。診斷：套細(xì)胞淋巴瘤復(fù)發(fā)。予利妥昔單抗、來那度胺、地塞米松聯(lián)合化療5個(gè)療程，腫大淋巴結(jié)未見明顯縮小。2019年1月予伊布替尼(西安楊森，批號(hào)：H20181066，規(guī)格140 mg×90粒) 560 mg，po，qd。2019年7月5日出現(xiàn)心悸、心慌。入院血壓108/71 mmHg，心率117次/min，心律絕對(duì)不齊，第一心音強(qiáng)弱不等。高血壓病史10年。實(shí)驗(yàn)室檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)7.5×109/L，血紅蛋白 131 g/L，血小板計(jì)數(shù) 113×109/L。B型鈉尿肽1 490 pg/ml，肌鈣蛋白T0.01 ng/ml，肌酸激酶MB 0.95 ng/ml。甲狀腺功能正常。心電圖示異位心律，心房顫動(dòng)(快速型)。心臟彩超示左房增大，左室壁增厚，主動(dòng)脈輕度反流，左室舒張功能減低。經(jīng)食道超聲示左房及左心耳未見血栓形成，卵圓孔未閉。心內(nèi)科會(huì)診后診斷為心律失常(心房顫動(dòng))。臨床藥師分析認(rèn)為患者雖有心血管疾病基礎(chǔ)，但血壓控制良好，治療前心電圖和心臟彩超未見明顯結(jié)構(gòu)改變，應(yīng)用伊布替尼半年后出現(xiàn)心房顫動(dòng)，考慮為伊布替尼誘發(fā)。建議暫停伊布替尼，停藥1周后癥狀緩解，復(fù)查心電圖示竇性心律。患者行射頻消融手術(shù)后繼續(xù)伊布替尼治療，未再發(fā)生上述反應(yīng)。

2 討論

伊布替尼因其獨(dú)特的作用機(jī)制，較高的總反應(yīng)率和無進(jìn)展生存率使廣大患者獲益。盡管伊布替尼耐受性良好，但仍有部分患者因不良反應(yīng)導(dǎo)致停藥。在一項(xiàng)針對(duì)CLL患者應(yīng)用伊布替尼的研究中，因不良反應(yīng)的停藥率高達(dá)41%，且因藥物的繼發(fā)毒性而中斷治療的比例達(dá)51%[1]。另外一項(xiàng)關(guān)于伊布替尼治療MCL的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，超過30%的患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，最常見的不良反應(yīng)包括腹瀉、關(guān)節(jié)痛和血液學(xué)毒性[2]。研究顯示，BTK作為Tec蛋白激酶家族成員中的非受體酪氨酸激酶，主要表達(dá)于B 淋巴細(xì)胞。伊布替尼能與BTK靶向結(jié)合發(fā)揮抗腫瘤作用，還能抑制Tec酪氨酸激酶家族的其他成員，如Tec蛋白酪氨酸激酶(TEC)及白細(xì)胞介素-2誘導(dǎo)T細(xì)胞特異激酶(ITK)等，與這些激酶的結(jié)合可能是伊布替尼產(chǎn)生不良反應(yīng)的重要原因。目前，伊布替尼的不良反應(yīng)研究多集中在血細(xì)胞減少、惡心、腹瀉、疲乏、骨痛、感染和皮疹等常見癥狀，而對(duì)于出血、乙肝病毒再激活、房顫等少見不良反應(yīng)的認(rèn)識(shí)相對(duì)不足。

2.1 出血 在早期的臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)伊布替尼導(dǎo)致的出血發(fā)生率較高，可達(dá)4%～9%[2]，常見的出血形式是皮膚瘀斑、瘀點(diǎn)，這些患者多合并應(yīng)用華法林、非甾體抗炎藥等[3-5]。在另一項(xiàng)針對(duì)復(fù)發(fā)難治MCL的臨床試驗(yàn)中，伊布替尼合并使用抗凝和/或抗血小板藥物的患者，總的出血發(fā)生率為69%，3～4級(jí)的出血發(fā)生率為8%[2]。因此，建議應(yīng)用伊布替尼時(shí)應(yīng)盡量避免同時(shí)使用這些藥物，但這些藥物并非是伊布替尼應(yīng)用的禁忌證。研究表明，伊布替尼導(dǎo)致的出血傾向主要與膠原受體糖蛋白Ⅵ及C型凝集素樣受體-2下游血小板活化通路中的BTK和TEC激酶受抑相關(guān)，并影響血管性血友病因子相關(guān)的血小板黏附功能。對(duì)于伊布替尼導(dǎo)致的輕度出血以對(duì)癥處理和保護(hù)措施為主。對(duì)于嚴(yán)重出血，停藥和輸注血小板是主要措施，伊布替尼的抗血小板作用一般在停藥2.5 d后會(huì)逐漸減弱。本文第1例患者并無出血的高危因素，應(yīng)用伊布替尼2周后即發(fā)生了消化道出血的不良事件，提示在伊布替尼臨床應(yīng)用過程中尤其是治療早期，應(yīng)密切監(jiān)測患者的出血表現(xiàn)，避免使用誘發(fā)出血的藥物，一旦有嚴(yán)重出血應(yīng)及時(shí)停藥。

2.2 乙肝病毒再激活 2017年澳大利亞治療產(chǎn)品管理局(TGA)在《醫(yī)藥安全信息更新》上刊發(fā)了一項(xiàng)基于臨床試驗(yàn)和上市后病例報(bào)告的提示，認(rèn)為伊布替尼與乙肝病毒再激活的關(guān)聯(lián)性為“可能”或“很可能”[6-7]。因此，研究者建議在伊布替尼治療前，必須進(jìn)行乙肝病毒血清學(xué)檢測，但是對(duì)既往有乙肝病毒感染史的患者是否需預(yù)防性抗病毒治療仍存在爭議。本文第2例患者是乙肝病毒攜帶者。伊布替尼治療前乙肝病毒DNA水平處于檢測下限，但治療5個(gè)月后，乙肝病毒被重新激活并復(fù)制導(dǎo)致患者肝功能損害，最終中斷治療。建議使用伊布替尼前明確患者乙肝病毒感染情況，治療期間密切監(jiān)測乙肝病毒狀態(tài)和DNA水平，以盡早發(fā)現(xiàn)再激活狀態(tài)。如果患者疾病進(jìn)展較快，必須應(yīng)用伊布替尼來控制病情時(shí)，應(yīng)在乙肝病毒DNA<20 000 IU/ml時(shí)啟動(dòng)治療，而進(jìn)展較慢者則可待DNA<500 IU/ml甚至檢測不到時(shí)再開始[8]。

2.3 房顫 由于伊布替尼的適應(yīng)證人群集中在高齡患者，因此伊布替尼導(dǎo)致的心血管事件是臨床研究十分關(guān)注的問題。2018 年 7 月，加拿大衛(wèi)生部網(wǎng)站通報(bào)了伊布替尼導(dǎo)致嚴(yán)重且危及生命的室性心動(dòng)過速風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估結(jié)果，認(rèn)為伊布替尼與室性心動(dòng)過速之間可能存在關(guān)聯(lián)。在一項(xiàng)針對(duì)2 292例既往無房顫病史的患者應(yīng)用伊布替尼后的研究中，房顫總發(fā)生率為6.1%，發(fā)生的中位時(shí)間約為4個(gè)月，且隨時(shí)間延長發(fā)生率增至9%～16%[9]。梅奧診所對(duì)CLL數(shù)據(jù)庫分析發(fā)現(xiàn)，患者發(fā)生房顫的主要危險(xiǎn)因素為年齡 (≥65歲)、男性、高血壓、既往心臟病或房顫病史、糖尿病、心臟瓣膜病等[10]。伊布替尼促進(jìn)房顫發(fā)生的機(jī)制尚未明確。目前，對(duì)于伊布替尼導(dǎo)致的房顫尚無統(tǒng)一的處置指南，多數(shù)研究者建議在房顫得到控制之前需要暫停用藥，此后是否可繼續(xù)用藥及劑量調(diào)整應(yīng)根據(jù)患者的疾病狀態(tài)、體能狀況及房顫的嚴(yán)重程度綜合判斷。因此建議患者在伊布替尼應(yīng)用前行心電圖檢查并監(jiān)測心電圖變化，盡可能早期發(fā)現(xiàn)和處理。本文第3例患者，具有高齡、高血壓等高危因素，伊布替尼治療半年后出現(xiàn)房顫，鑒于患者的疾病處于復(fù)發(fā)狀態(tài)，二線治療后疾病未緩解，為了不中斷伊布替尼治療，予行射頻消融術(shù)去除房顫發(fā)生的心臟電生理基礎(chǔ)，以保證后續(xù)治療。

總之，伊布替尼的臨床實(shí)踐證明其安全性具有預(yù)測性和可控性，其對(duì)患者治療的獲益遠(yuǎn)大于風(fēng)險(xiǎn)事件的發(fā)生，但是對(duì)于伊布替尼誘發(fā)的特殊不良反應(yīng)仍值得我們重視和警惕，及時(shí)采取有效的應(yīng)對(duì)措施，才能實(shí)現(xiàn)藥物療效的最大化。