前哨淋巴結陽性乳腺癌病人發生非前哨淋巴結轉移的危險因素分析

黃珍，歸奕飛，廖文勇，劉媛，黃燕萍，鄔鳳鳴，丘海

近年來乳腺癌的發病率不斷上升，已成為危害女性健康最常見惡性腫瘤之一。腋窩淋巴結清掃術（Axillary Lymph Node Dissection，ALND）曾是乳腺癌根治性手術治療中腋窩的標準處理方式。但ALND可能帶來的上肢淋巴水腫及感覺散失等并發癥嚴重困擾將近39%的術后病人。隨著前哨淋巴結（Sentinel Lymph Node，SLN）活檢的應用及其安全性研究的支持下，乳腺癌病人腋窩的手術管理方式發生重大改變。術前腋窩淋巴結臨床陽性者，仍建議直接行ALND；而對于陰性病人，在告知前哨淋巴結活檢（Sentinel Lymph Node Biopsy，SLNB）的安全性及可能存在風險后應盡量推薦SLNB，以降低術后相關并發癥的風險。對于SLNB 陽性的病人，現有的臨床實踐指南仍推薦行ALND。近年來，有研究發現，約34.3%～76.0%的SLN 陽性病人行ALND 后的非前哨淋巴結（Non-Sentinel Lymph Node，NSLN）并未發現癌轉移。意味著這些病人并沒有從ALND 中獲益。如何準確地識別出發生NSLN 轉移的病人成為新的難題。在既往的研究中，多種臨床病理因素被認為是早期乳腺癌發生腋窩淋巴結轉移的獨立預測因素，如年齡、浸潤癌大小、淋巴脈管侵犯（LVI）、組織學分級、激素受體狀態、多灶性病變、SLN 陽性及陰性的數目、分子亞型等。本研究旨在通過分析SLN 陽性病人的臨床病理資料，分析其與NSLN發生轉移間的關系，尋找能夠預測NSLN 轉移的危險因素，探索部分SLN 陽性病人避免ALND的可行性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2014 年1 月至2019 年2 月于柳州市工人醫院進行SLNB 的浸潤性乳腺癌病人的臨床病理資料。微轉移或宏轉移者為SLN陽性，未見轉移或孤立腫瘤細胞者為SLN 陰性。所有SLN陽性病人進一步行ALND。統計臨床病理資料包括：年齡、陽性SLN 數目、癌灶長徑、組織學分級、LVI、人表皮生長因子受體-2（HER-2）狀態、激素受體（ER∕PR）狀態及月經情況。病人或其近親屬知情同意，本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①確診浸潤性乳腺癌；②術前腋窩淋巴結臨床陰性（未觸及明顯腫大淋巴結，超聲未見形態及回聲異常淋巴結）；③SLNB 陽性且進一步行ALND；④臨床病理資料完整。排除標準：①臨床病理資料不全；②術前腋窩淋巴結臨床陽性；③SLN陰性；④接受新輔助治療。

1.3 方法

SLNB 及ALND：麻醉消毒后，術前5～10 min 取2 mL 1%亞甲藍注射液于乳暈皮下注射。取胸大肌外緣腋窩褶線下2 橫指處2～3 cm 皮紋切口。切除藍染的及淋巴管指向或腫大的非藍染的SLN。我院2018 年2 月新引進熒光顯像系統后，SLNB 使用染料法及熒光法行雙示蹤。亞甲藍注射完畢后，于術前1 min 取0.5～1.0 mL 注射用吲哚菁綠（ICG，稀釋至0.5 mg∕mL）于乳暈皮內2～3 點注射。使用熒光顯像儀尋找顯像淋巴管及熒光聚集的SLN。SLN 陽性者進一步行ALND。ALND 常規清掃Ⅰ至Ⅲ水平。

1.4 判定標準

組織學分級：采用改良Scarff-Bloom-Richardson 分級系統，根據腺管形成的比例、細胞的異型性和核分裂象計數三項指標，每項分別獨立評估，各給予1～3 分，相加后根據總分將浸潤性癌劃分為Ⅰ級（3～5分）、Ⅱ級（6～7分）及Ⅲ級（8～9分）。

癌灶長徑：以病理檢查測量為主，結合影像學及臨床體檢，合并導管內癌者，以浸潤灶大小為準。

SLN轉移灶：①孤立腫瘤細胞：淋巴結中的腫瘤病灶直徑≤0.2 mm，或單張切片上的腫瘤細胞＜200個；②微轉移：轉移灶最大徑＞0.2 mm，但不超過2 mm；③宏轉移：轉移灶最大徑＞2 mm。

ER及PR陽性：免疫組織化學檢測，≥1%的陽性染色腫瘤細胞。

HER-2 陽性：免疫組織化學檢測，超過10%的細胞出現完整胞膜強著色（3+）和（或）原位雜交檢測到HER-2基因擴增。

2 結果

2.1 一般資料比較

552 例行SLNB 的浸潤性乳腺癌病人均為女性，平均年齡50.7歲。其中SLN 陽性病人占18.3%（101例），其中1～2枚SLN陽性87例，3～4 枚SLN 陽性14 例；均進一步行ALND。術后病理資料顯示共37.6%（38 例）病人發生NSLN 轉移。其中1～2 枚SLN 陽性病人中NSLN 轉移率為28.7%（25 例），3～4 枚SLN 陽性病人中NSLN 轉移率為92.9%（13例），見表1。

2.2 單因素分析

通過兩組病人的臨床病理資料比較發現，NSLN 陽性與NSLN 陰性病人在陽性SLN數目、癌灶長徑、組織學分級、LVI情況、激素受體狀態均差異有統計學意義（P＜0.05），而年齡、HER-2表達狀態及月經狀態兩組間差異無統計學意義。數據統計見表1。

表1 前哨淋巴結陽性發生非前哨淋巴結（NSLN）轉移與臨床病理因素間的關系（n＝101）

2.3 多因素分析

建立非條件logistic回歸模型，以本研究的兩組前哨淋巴結陽性病人資料為樣本，以NSLN 陽性為應變量，賦值1＝NSLN 陽性（38 例），0＝NSLN陰性（63例）。以前述單因素分析（表1）中P＜0.05的指標∕因素為自變量。選擇了陽性SLN數目、癌灶長徑、組織學分級、LVI 情況及激素受體狀態5 個指標作為自變量。回歸過程采用逐步后退法，以進行自變量的選擇和剔除，設定α 剔除＝0.10，α入選＝0.05。回歸結果：共有陽性SLN數目、癌灶長徑、組織學分級及LVI 情況4 個變量被保留入回歸方程（P＜0.05）。提示：SLN 陽性數≥3 枚、組織學分級Ⅲ級、癌灶長徑≥20 mm 及LVI 陽性4 個因素為發生NSLN轉移的獨立危險因素，其OR值均在1.98以上。其中腫塊大小因素OR值最大，為4.400。見表2。

3 討論

隨著精準治療理念在外科手術治療中的不斷發展，以最小的創傷達到最大的治療效果成為每個外科醫生的追求目標。在乳腺癌的綜合治療中，外科手術有著不可替代的臨床地位。在不影響治療效果下，應盡量減小對乳房及腋窩的損害。其中，SLNB技術的應用就是典型的代表。

表2 前哨淋巴結陽性病人發生非前哨淋巴結（NSLN）轉移的獨立危險因素logistic回歸結果

SLNB 已成為臨床淋巴結陰性乳腺癌病人的推薦腋窩治療方法。而對于SLN 陽性的乳腺癌病人，ALND則是標準的處理方式。然而，ALND術后病理檢查發現仍有34.3%～76.0%的病人并沒有發生NSLN轉移。特別是僅1～2枚SLN陽性者，61.4%～64.5%病人的NSLN 沒有發生轉移。可見，所有SLN陽性病人均接受ALND的治療策略對于沒有發生NSLN 的病人為過度治療。近年來，針對SLN 陽性而未行ALND的安全性及有效性研究取得一定的進展。其中ACOSOGZ0011 試驗中891 例1～2枚SLN轉移的乳腺癌保乳病人被隨機分配到ALND組或單純行SLNB組，平均隨訪了9.25年后發現，兩組局部無復發生存差異無統計學意義；兩組間10年淋巴結復發及局部復發的累積發生率也差異無統計學意義（分別為0.5%對1.5%，P＝0.28；6.2%對5.3%，P＝0.36）。IBCSG23-01 試驗則納入934 例T，SLN轉移灶≤2 mm病人，隨機分配到ALND組或單純行SLNB組；平均隨訪9.7年，單純行SLNB組的10年無病生存為76.8%，ALND組為74.9%，差異無統計學意義。與Z0011 試驗的隨訪結果一致。可見，對于SLN 陽性數目少、SLN 腫瘤負荷小的早期乳腺癌，SLN陽性而未行ALND的手術是可靠的。本研究結果示，SLN 陽性病人中共37.6%病例發生NSLN 轉移，其中1～2 枚SLN 陽性病人的轉移率為28.7%。面對如此之高的NSLN轉移率，如不進一步行ALND對于大部分的病人及乳腺外科醫生在心理上仍是難以接受的。是所有SLN陽性病人均接受ALND，還是僅需SLNB，讓病人及醫生都感到困惑。所以，探討與NSLN發生轉移有關的臨床病理因素，預測NSLN狀態在決定是否進一步行ALND是至關重要的。

為了能夠選擇出能從ALND中獲得局部控制率及總生存率獲益的SLN 陽性病人，已有大量的研究在不斷的探索中。通過分析與NSLN轉移相關的臨床病理因素間的關系，確定可用于術前及術中評估NSLN 狀態的預測指標是目前研究的主要方向。然而，目前仍未就相關的預測指標達成共識。有研究認為，年齡小、腫塊大、伴LVI、激素受體狀態及組織學分級均是NSLN轉移相關的危險因素。Meattini等則考慮年齡小、腫塊大、伴LVI、淋巴結囊外侵犯、陽性SLN 與總SLN 比值及SLN 總的腫瘤負荷是預測NSLN轉移的可靠標志。在本組臨床病理資料的分析中，我們發現SLN陽性數、癌灶長徑、LVI、ER∕PR狀態及組織學分級均與NSLN轉移的發生密切相關，經多變量分析進一步發現SLN陽性數≥3枚、腫塊大、LVI陽性及高組織學分級為NSLN轉移的獨立預測因素。這與Zheng等及Toshikawa等的研究結論相似。HER-2狀態經多因素分析發現并非NSLN轉移的獨立預測因素，正如Kwon 等研究一樣，HER-2過表達與NSLN轉移并無明顯關系。

絕大多數研究與本研究均存屬于小樣本的回顧性研究。作為預測NSLN轉移相關因素的早期臨床研究，其最大的價值在于探索可能存在的相關危險因素，為大型的前瞻性隨機對照試驗的開展提供思路及資料。制定能被廣泛接受可預測NSLN轉移狀態的臨床策略，如建立可信的臨床預測模型，或可減少不必要的ALND。

綜上所述，SLNB 的安全性已在臨床實踐中得到肯定。SLN陽性而不接受ALND的安全性在特定群體中也得到相關研究的驗證。不同的臨床中心可根據具體情況選擇合適的病例減少ALND 的實施。面對如此高的NSLN 轉移率，廣泛的應用仍需慎重。基于本研究結果，在SLNB 陽性病人中，SLN陽性數≥3枚、腫塊體積大、組織分級高、伴隨脈管侵犯均與NSLN轉移密切相關，ALND仍是此類病人標準治療方式。