亞低溫長時干預治療高分級動脈瘤繼發蛛網膜下腔出血116 例療效分析

梁紅軍

目前醫學界將世界神經外科聯盟（WFNS）分級3-5 級或亨特-赫斯（Hunt-Hess）分級Ⅲ-Ⅴ級蛛網膜下腔出血歸為重癥動脈瘤性蛛網膜下腔出血；而其中Hunt-Hess分級Ⅳ-Ⅴ級則可歸為高分級動脈瘤繼發動脈瘤性蛛網膜下腔出血（aSAH），該類病人約占aSAH總數15%～35%，而致死致殘率更高達60%～70%，給病人生命安全帶來嚴重威脅。高分級動脈瘤繼發aSAH病人因病情危重導致臨床治療風險較高，既往臨床研究證實，亞低溫具有降顱內壓和神經功能保護效應，可在一定程度上改善臨床預后；而近年來部分國外學者針對此類高危病人給予5 d以上亞低溫治療顯現出更佳臨床獲益，但國內相關研究仍較為缺乏。本研究旨在探討亞低溫長時干預治療高分級動脈瘤繼發aSAH療效及預后危險因素，為進一步改善臨床預后積累更多醫學證據，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取商丘市第三人民醫院2013 年3 月至2019 年3 月收治的高分級動脈瘤繼發aSAH病人116 例，均行頭顱計算機體層血管成像（CTA）或數字減影血管造影（DSA）確診aSAH，且動脈瘤Hunt-Hess分級Ⅳ-Ⅴ級；其中男性76例，女性40例，年齡范圍為20～64 歲，年齡（53.86±4.70）歲，根據Hunt-Hess 分級劃分，Ⅳ級84例，Ⅴ級32例，其中20例合并腦疝，根據術式劃分，開顱夾閉手術48例，血管內栓塞手術68例。本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求，且病人或近親屬簽署知情同意書。

1.2 治療方法

全部病人行開顱夾閉或血管內栓塞術后經股靜脈置入熱交換導管，行血管內低溫或包裹式冰毯干預；核心溫度以膀胱溫度為標準，將測溫管置入膀胱內，目標核心溫度為32～35 ℃。降溫分為誘導、維持、復溫及維持常溫四個階段，其中誘導階段為將核心溫度快速降溫至目標值，維持階段則參考顱內壓和腦灌注壓水平將目標核心溫度維持5～14 d；復溫階段則要求在24～48 h內將核心溫度恢復至36.0～36.5 ℃。亞低溫治療同時聯合常規藥物方案輔助治療，如咪達唑侖+丙泊酚、冬眠合劑+舒芬太尼或瑞芬太尼；術后常規監測顱內壓、腦灌注壓、腦電雙頻指數、經顱多普勒（TCD）及動脈血二氧化碳分壓（PaCO）：對于未采用血管內低溫治療者則于鎖骨下或頸內靜脈處置管，術后10～14 d給予尼莫地平2 mg∕h 微量泵注，同時維持腦灌注壓在60～80 mmHg 范圍；如顱內壓＞20 mmHg 則給予甘露醇（20%）或高滲氯化鈉溶液（4.2%）靜脈滴注。

1.3 并發癥評估

①胃腸功能紊亂指胃殘留液量超過200 mL；②應激性高血糖指隨機血糖水平超過11.1 mmol∕L；③低鉀血癥指血清鉀離子濃度低于3.5 mmol∕L；④深靜脈血栓指亞低溫治療前行雙下肢深靜脈超聲檢查未見血栓，而在治療后第2 d 則證實血栓存在；⑤腦血管痙攣指TCD檢查可見大腦中動脈和前動脈平均血流速度超過120 cm∕s，或大腦后動脈平均血流速度達90 cm∕s及以上；⑥肺炎指胸部X 線可見肺部新陰影或進展性浸潤影，氧合指數低于300 mmHg，且氣管分泌物培養（+）。

1.4 隨訪預后評估

全部存活病人出院后均隨訪3～7 個月，隨訪方式為門診或電話隨訪，其中mRS評分0～4 分判定為預后良好，5～6 分判定為預后不良。

2 結果

2.1 近期療效分析

全部病人亞低溫干預時間范圍為5～14 d，干預時間為（7.61±2.94）d；治療過程中出現心律失常、低血壓、下肢深靜脈血栓、肺炎、急性呼吸窘迫綜合征、應激性潰瘍、胃腸功能紊亂、應激性高血糖、低鉀血癥、腦血管痙攣及腦積水分別為71 例（61.21%），98 例（84.48%），19 例（16.38%），62 例（53.45%），11 例（9.48%），17 例（14.66%），109例（93.97%），35 例（30.17%），49 例（42.24%），61 例（52.59%），19 例（16.38%）；而治療后死亡16 例（13.79%）。

2.2 隨訪預后分析

術后存活病人100 例均獲得隨訪，隨訪時間范圍為3～7 個月，隨訪時間為（4.27±1.88）個月；其中預后良好56 例（56.00%），預后不良44例（44.00%）；而預后不良病人中中重度殘疾32例，死亡12例；死亡病人中因術后長期臥床并發癥導致3例，因動脈瘤再破裂出血死亡9例。

2.3 病人死亡危險因素單因素分析

單因素分析提示，Hunt-Hess分級Ⅴ級和合并腦血管痙攣與病人死亡相關（P＜0.05），見表1。

2.4 病人死亡危險因素

logistic

回歸模型多因素分析

logistic回歸模型多因素分析提示，Hunt-Hess分級Ⅴ級和合并腦血管痙攣是病人死亡獨立危險因素（P＜0.05），見表2。

3 討論

重癥動脈瘤繼發aSAH行積極臨床治療總體臨床預后欠佳，故臨床醫師多推薦先行保守治療，待病情穩定后再接受手術治療；但國外相關研究證實，對于Hunt-Hess Ⅳ-Ⅴ級病人先行手術治療更有助于改善病人臨床預后。亞低溫療法近年來已被廣泛用于重型顱腦損傷、缺血缺氧性腦損傷等疾病治療方面，而其所具有腦功能保護作用理論上亦可改善aSAH病人預后；而早期研究顯示，亞低溫療法并未增加高分級aSAH病人臨床獲益和改善神經功能結局，但需要注意以上治療時間最多為72 h，一般為24～48 h；而高分級aSAH 病人因神經功能損傷嚴重，腦水腫和血管痙攣病變均在發病后3～14 d出現，故并未在病人最嚴重病變階段完成干預；基于這一理論，部分學者開始探索延長亞低溫治療時以進一步改善病人臨床預后。

表1 亞低溫長時干預治療高分級動脈瘤繼發蛛網膜下腔出血116例死亡危險因素單因素分析

已有研究顯示，Hunt-Hess 分級Ⅳ、Ⅴ級aSAH病人死亡率可達30%～60%，而行手術+低溫治療后死亡率亦接近20%。本研究結果中，病人亞低溫干預時間范圍為5～14 d，干預時間為（7.61±2.94）d，治療后死亡16 例，死亡率為13.79%，其中死亡率低于既往文獻報道，提示高分級aSAH 病人術后接受長時程亞低溫治療有助于降低死亡風險，改善臨床預后。

本研究結果中，Hunt-Hess Ⅴ級aSAH病人治療后死亡率高于Hunt-HessⅣ級，同時logistic 回歸模型多因素分析亦提示Hunt-Hess 分級Ⅴ級是病人死亡獨立危險因素（P＜0.05），這說明Hunt-Hess 分級能夠準確反映病情嚴重程度，是病人臨床預后良好預測指標。相關回顧性報道提示，高分級動脈瘤繼發aSAH 病人治療后腦血管痙攣發生率約為70%～83%，而本研究結果中治療后腦血管痙攣發生61例，發生率為52.59%，較既往文獻報道更低，筆者認為這一方面可能與不同臨床研究腦血管痙攣判斷標準存在差異有關，另一方面亞低溫長時程治療亦是降低或減輕腦血管痙攣重要原因，但仍需更深入研究探討。同時logistic 回歸模型多因素分析亦提示，合并腦血管痙攣是病人死亡獨立危險因素（P＜0.05）；國外學者研究證實，高分級動脈瘤繼發aSAH 病人出現腦血管痙攣后可引起顱內動脈顯著收縮，腦部血流灌注量持續減少，導致神經功能遲發性障礙發生；同時腦血管痙攣還易影響神經組織微循環障礙，降低紅細胞流動性，刺激血小板異常聚集，血液黏度隨之升高，最終造成神經元缺血缺氧狀態加重，神經細胞出現再次損傷。本研究中，Hunt-Hess Ⅴ級和合并腦血管痙攣aSAH病人死亡率分別為37.50%（12∕32），22.95%（14∕61）；既往報道顯示，以上類型病人采用單純手術或手術+常規亞低溫治療死亡率均在40%以上，遠高于本研究報道數據，這進一步提示亞低溫長時干預在改善高危aSAH 病人臨床預后方面所具有的優勢。此外需要注意本研究中單因素分析顯示開顱手術和血管內栓塞手術治療后病人死亡率差異無統計學意義，但P 值（0.06）接近差異有統計學意義，筆者認為研究納入樣本量相對較少可能是造成這一現象可能原因，故有待后續更大規模研究進一步確證。

表2 亞低溫長時干預治療高分級動脈瘤繼發蛛網膜下腔出血116例死亡危險因素logistic回歸模型多因素分析

相關臨床報道提示，亞低溫治療降溫、維持及復溫階段往往伴隨多種并發癥，如心律失常、低血壓、深靜脈血栓形成、肺炎及胃腸功能紊亂等，而這亦限制該療法臨床應用；本研究結果中，全部病人治療過程中出現心律失常、低血壓、下肢深靜脈血栓、肺炎、急性呼吸窘迫綜合征、應激性潰瘍、胃腸功能紊亂、應激性高血糖及低鉀血癥分別為71例（61.21%），98 例（84.48%），19 例（16.38%），62 例（53.45%），11 例（9.48%），17 例（14.66%），109 例（93.97%），35 例（30.17%），49 例（42.24%），較以往學者報道相關并發癥發生率更低；筆者認為這可能與研究中采用集束化神經外科ICU 支持及管理有關。高分級動脈瘤繼發aSAH 病人因年齡、疾病原因導致免疫系統功能低下，而鎮靜鎮痛藥物應用進一步抑制呼吸，導致咳嗽功能減弱，肺炎發生率顯著升高；而胃腸功能紊亂發生則可能與亞低溫治療時聯合使用鎮靜鎮痛藥物、鈣離子拮抗劑及低溫抑制胃腸蠕動有關。

綜上所述，亞低溫長時干預治療高分級動脈瘤繼發aSAH安全有效；而Hunt-Hess分級Ⅴ級和合并腦血管痙攣是該類病人死亡獨立危險因素。但因本研究屬于小樣本、單中心及回顧性研究，且Hunt-Hess 分級Ⅳ級病人較多，故可能存在選擇偏倚，故仍有待后續更大規模研究確證。