吉伯特綜合征的診療與藥學監護

左靖，王龍，孟珺

吉伯特綜合征（Gilbert syndrome，GS）是一種遺傳性或獲得性的肝細胞微粒體中膽紅素葡萄糖醛酸轉移酶活力減低或缺乏，導致肝臟攝取非結合膽紅素障礙的非溶血性高非結合膽紅素血癥，肝臟無器質性的病變，主要臨床特點是血清總膽紅素輕度升高，且以非結合膽紅素升高為主，多無明顯臨床癥狀及體征，可有長期間歇性輕度黃疸、肝大，也可有乏力、右上腹不適、惡心等，飲酒、饑餓、感染或妊娠時加重。吉伯特綜合征人群發病率為3%～12%，其中非洲人中發病率最高（15%～25%），亞洲人最低（0%～5%），而白種人發病率為5%～10%，發病率也與醫療水平不同導致檢出率不同相關。病人多為18～30 歲青壯年，男性多見，男女比例為10：1，呈家族遺傳性，病人家族成員中有25%～50%概率患有此病，但就診率及診斷率不高，極易誤診，造成不必要的用藥負擔。診斷明確是合理用藥的前提，本研究通過分析吉伯特綜合征病人的診療過程，分析藥師在其中的作用。

1 病例概況

男，22 歲，體質量指數22.72 kg∕m，因“發現肝功能不全2 年”入院。2015 年3 月病人體檢發現肝功能不全，未明確病因，長期服用還原型谷胱甘肽片、雙環醇片護肝治療，間斷出現惡心，無特殊合并癥，無特殊不適。2017年7月7日外院生化檢查：總膽紅素41.3 μmol∕L，直接膽紅素14.0 μmol∕L，間接膽紅素27.3 μmol∕L，丙氨酸氨基轉移酶52 U∕L。為進一步診治，以“肝功能不全”收入院。起病以來，病人精神、飲食、睡眠可，無特殊不適。既往史：雙腎結石2 年，闌尾炎手術史1 年，否認肝炎、結核或其他傳染病史。既往用藥史：還原型谷胱甘肽片400 mg，一天3次，口服；雙環醇25 mg，一天3次，口服。家族史：父親乙肝，余無異常。

2 治療經過與藥學監護

2018 年7 月10 日入院查體：體溫36.6 ℃，脈搏72 次∕分，呼吸20 次∕分，血壓125∕78 mmHg。神志清楚，皮膚無黃染，無肝掌、蜘蛛痣，余無異常。入院診斷“肝功能不全”。

7月12日大生化示：直接膽紅素10.0 μmol∕L，總膽紅素32.1 μmol∕L，ALT、AST 均正常。甲型肝炎、乙型肝炎、戊型肝炎以及艾滋病毒抗體無異常，超聲及CT顯示心肺肝膽胰脾均未見明顯異常，初始治療方案：茵梔黃注射液10 mL+10%葡萄糖注射液250 mL靜脈點滴；還原型谷胱甘肽片400 mg，口服，一天3 次。臨床藥師建議：茵梔黃注射液滴速不宜過快，需觀察病人用藥期間可能出現的不良反應。

7月14日，復查肝功能：直接膽紅素13.0 μmol∕L，總膽紅素30.4 μmol∕L，余無異常。臨床藥師建議：病人多次生化提示膽紅素及非結合膽紅素升高，臨床檢驗排除黃疸、病毒性肝炎及自身免疫性肝病，普通保肝利膽藥物效果不明顯，建議暫停所有護肝藥物，行基因測定，以排除遺傳性肝異常可能，醫生采納。

7 月18 日基因檢測：UGT1A1*6 檢測結果為GG（野生型），UGT1A1*28檢測結果為［TA］7∕［TA］7（突變純合子），藥師建議行饑餓實驗及苯巴比妥治療試驗進一步明確診斷。

7 月19 日病人自行出院。醫生告知診斷重要性，建議明確診斷，病人未接受。臨床藥師囑托病人，自行用藥前要查閱藥品說明書，確定藥物代謝途徑，盡量避免服用受UGT1A1代謝影響的藥物，如伊立替康、對乙酰氨基酚、帕唑帕尼、茚地那韋、沙奎那韋等，病人接受建議。

2019 年1 月10 日，藥師電話隨訪病人，訴于外院行饑餓實驗及苯巴比妥治療試驗，已經確診為吉伯特綜合征，因未影響正常生活，目前未予藥物治療。藥師建議定期隨訪，監測肝功能變化。

3 討論

該病例用藥情況雖然簡單，也無具體出院帶藥，但臨床藥師在該病人的診斷、治療以及出院全過程中均有參與，且起到了重要的作用。該病人整體診療藥學監護時間圖如下（圖1）。

圖1 病人診療全程藥學監護時間圖

3.1 臨床藥師工作要點一:協助診斷

UGTlAl 基因突變導致尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉移酶（UGT）活性下降，影響體內間接膽紅素向直接膽紅素的轉換，導致體內膽紅素蓄積引起黃疸，該病征即為“吉伯特綜合征”。

目前吉伯特綜合征診斷標準為：①黃疸是此病的唯一臨床表現，并常因勞累、饑餓、感染等加重；②多數無癥狀或僅有輕度消化道癥狀及乏力；③多次血檢均顯示非結合膽紅素水平升高，肝酶學指標正常；④饑餓試驗陽性；⑤檢測UGT1A1 突變基因為診斷金標準；⑥苯巴比妥藥物治療近期有效，需于1年到1年半內隨訪2～3次，無其他檢查異常，排除其他疾病，即可診斷吉伯特綜合征；⑦熊去氧膽酸等消炎利膽類藥物無效。

UGTlAl 基因常見突變位點為UGT1A1*6 和UGT1A1*28，該病人UGT1A1*28 位點出現［TA］7∕［TA］7純合突變。TA的插入影響了TATA結合蛋白的親和力，使UGTlAl 基因啟動子活性減低，UGT 酶活性減低，影響體內間接膽紅素向直接膽紅素的轉換，導致體內膽紅素蓄積引起黃疸及膽紅素的水平異常。

另一方面，病人無臨床癥狀，多次血檢均顯示非結合膽紅素水平升高，而肝酶學指標正常，護肝藥物治療無效。符合診斷標準的②③⑤⑦，且排除肝實質性炎癥病變，于外院饑餓實驗及苯巴比妥治療試驗進一步明確診斷，證實了藥師的推測。藥師建議行“基因檢測”，為醫生提供了新的診療思路。

3.2 臨床藥師工作要點二:安全用藥

診斷的明確可以幫助病人更安全的用藥。吉伯特綜合征一般無須特殊治療，重在去除誘因、注意休息和增加熱量攝入，必要時可試用苯巴比妥誘導UGT 活性，促進膽紅素排泄。該病人在外院以及入院前期均按照“肝功能不全”治療，相關指標并無改善，且病人應用護肝藥物期間出現了惡心等。不必要的用藥會增加機體肝腎等組織器官的負荷，產生相關不良反應甚至會引起毒性反應。

臨床藥師的主要職責之一就是保證用藥安全合理有效，避免不必要的用藥。

3.3 臨床藥師工作要點三:關注基因多態性對藥物代謝的影響

物代謝酶的基因多態性直接影響藥物的藥效及不良反應，臨床藥師的職責之一就是根據病人代謝酶的具體情況，幫助病人個體化安全用藥。UGT存在于大部分脊椎動物的肝微粒體中，催化脂溶性物質發生葡萄糖醛酸基結合反應，轉化為親水性物質排出，在清除內源性及外源性代謝產物中起重要作用，是最重要的Ⅱ相代謝酶之一，除內源性物質如膽紅素、類固醇激素外，外源性物質如酚類毒物，NSAIDS 類藥物及麥考酚酸等也是UGT的底物。UGT 1A1基因表達異常會影響某些藥物的代謝，如伊立替康、對乙酰氨基酚、茚地那韋、沙奎那韋等蛋白酶抑制劑、帕唑帕尼、麥考酚酯等，服用此類藥物需進行劑量調整，個體化用藥。

該病人UGT1A1*28位點純合突變，臨床藥師的藥學囑托及后期用藥隨訪都涉及用藥交待，對該特殊病人應用相關藥物時進行專業的個體化指導，保證用藥安全有效。

3.4 臨床藥師工作要點四:全方面提升自己，與醫護共建醫藥護協作團隊

吉伯特綜合征大多起病隱匿，無明顯癥狀，臨床上極易誤診漏診，給病人造成不必要的精神負擔和經濟負擔，如果服用代謝受相關基因影響的藥物，極易引起毒性作用，因此該病人診療過程中藥學人員的工作十分必要。

首先，藥師可以與醫生護士建立“特殊疾病的醫藥護個體化治療小組”。醫生醫務繁忙，精力有限，對于特殊病種往往無暇顧及，造成臨床上的誤診、漏診，藥師需積極發揮特長，應用基因檢測、血藥濃度監測等精準醫療手段，對特殊病例建立長期隨訪機制，保證合理安全用藥的同時可以提升藥師價值。本例病人在外院及我院住院初期按照“肝功能不全”治療，服用保肝藥物，未見好轉。后期醫生采納藥師建議，通過基因檢測發現其UGT1A1*28基因突變，結合其他血檢，可以歸類為“疑似吉伯特綜合征”，在臨床藥師后期宣教下，該病人在外院確診為“吉伯特綜合征”。因此對特殊病例的關注可以彌補醫護人員診療過程中出現的差錯。

其次，掌握溝通技巧，提高病人治療依從性。藥學人員與病人溝通少，而溝通技能是一種需要不斷練習的技能，需要藥師多參與臨床的診療，在實踐中不斷提高自己的專業素養與溝通技能。本例病人治療初期依從性不高，未能確診即出院。出院后藥師長期有效溝通過程中病人接受建議，明確了診斷，并接受藥師用藥建議，不僅對病人有益，藥師實現了個人價值，醫院也獲得積極的社會效益。

長期藥學監護、宣傳藥學知識是合理用藥的前提。依據基因分析結果除可確定該病人輕度高膽紅素血癥的良性病程外，還可作為一種工具來預測合用藥物的毒性作用，使得藥物劑量個體化，以減少毒性作用的發生。藥師對病人進行的用藥宣教就顯得格外重要，建立特殊人群檔案，長期跟蹤隨訪，做好用藥交代，告知盡量避免應用受UGT1A1基因多態性影響的藥物，保證用藥安全，實在不可避免時，需進行藥學監護，盡量減少不良反應發生，協助醫護人員及時調整用藥。

4 結論

吉伯特綜合征一種常染色體遺傳性疾病，在臨床上易被誤診為隱性的、慢性進行性肝疾病，引起病人的焦慮及長期進行不必要的治療。隨著醫療水平的提高，吉伯特綜合征檢出率不斷增加，因此明確診斷至關重要。藥師運用基因檢測等精準醫療手段幫助醫護人員明確診斷，共同建立個體化用藥方案，同時與病人建立信任，提高病人依從性，保證其用藥安全有效，必將產生一定的經濟效益與社會效益。