艾灸與西藥治療類風濕性關節炎臨床療效及炎性標志物水平比較的Meta分析*

鄧凱烽，寧 恒，李 雪，尤曉華，陸惠玲，朱 英，陳日蘭△

(1.廣西中醫藥大學，廣西 南寧 530001；2.廣西中醫藥大學附屬瑞康醫院，廣西 南寧 530011)

類風濕性關節炎(Rheumatiod arthritis，RA)是以慢性關節滑膜炎癥為病理基礎的全身系統性疾病。其以關節疼痛、腫脹為主要臨床表現，后期可能會出現嚴重的骨質破壞、關節僵硬及功能障礙等，嚴重影響患者生活質量[1]。當前RA的發病機制尚不明確，臨床多以免疫抑制劑、鎮痛消炎藥和糖皮質激素等藥物治療為主，可在一定程度上減輕患者痛苦，延緩病程發展，但長期使用會出現肝腎功能損傷、過敏和耐受性下降等一系列不良反應[2-3]。

目前，已有學者研究證實艾灸能調節RA滑膜細胞內環境穩態，對關節滑膜有一定的修復作用，促進關節功能的康復[4-5]。近年有關艾灸治療RA的臨床報道逐漸增多，大部分研究結果指出艾灸能夠有效改善RA臨床癥狀。鑒于目前臨床研究質量偏低，本次研究通過搜集艾灸治療RA的相關文獻，系統評價艾灸治療RA的療效，為臨床治療RA提供更多循證醫學依據。

1 資料和方法

1.1 文獻檢索

檢索數據庫包括CNKI、WF、VIP、Pubmed和Cochrane Library。檢索時間限定為各大數據庫自建庫至2019年6月。中文檢索式為：“艾灸”AND“類風濕性關節炎”OR“類風濕關節炎”OR“痹證”OR“骨痹”OR“尪痹”OR“歷節病”OR“鶴膝風”OR“膝痹”。英文檢索式為(參考MeSH醫學主題詞)：“moxibustion”OR“moxa-moxibustion”AND“rheumatoid”OR“rheumatoid arthritis”OR “RA”OR“lame impediment”OR“obstinate arthralgia”OR“arthromyodynia”。

1.2 文獻納入標準和排除標準

1.2.1 納入標準 ①研究對象：明確診斷為RA的患者，其一般基線資料包括：性別、年齡、民族、體質量和臨床分級等均不作限制；②原始資料：國內外公開發表的有關艾灸治療RA的RCT研究，發表語言中英文不限；③干預措施：治療組為單純艾灸治療(包括艾條灸、艾柱灸和隔物灸)或配合對照組治療，對照組為單純西藥治療；④文獻數據：符合納入標準的文獻須有能計算OR、RR/MD、SMD值及相應95%可信區間(95%CI)的原始數據；⑤結局指標：a.主要結局指標，總體有效率以評定總體效能情況；b.次要結局指標，包括血細胞沉降率(ESR)、C反應蛋白(CRP)、類風濕因子(RF)及其他特異性生化指標中的至少1個項目。

1.2.2 排除標準 ①干預措施中只是比較艾灸不同的施灸方法、施灸距離、施灸壯數和施灸部位的文獻；②綜述文獻、個案病例、專家經驗總結、動物實驗、會議記錄及二次發表的文獻；③數據錯漏或統計學方法使用錯誤的文獻。

1.3 文獻篩選

由兩名課題組成員獨立檢索相關文獻，通過納排標準進行篩選，對于可能符合納入標準的文獻但又存在分歧者則與本研究團隊中經驗豐富的第三方磋商決定。

1.4 文獻質量評價

根據Jadad評分表中的文獻質量評分標準及Review Manager 5.3軟件中偏倚風險評估表的評價標準評價本次薈萃分析所納入的文獻方法學質量[6]。

1.4.1 Jadad評分標準 包括4個項目：①隨機序列的產生；②隨機化隱藏；③盲法；④撤出與退出。根據Jadad評分標準，1～3分評定為低質量，4～7分評定為高質量，0分文獻不予納入。

1.4.2 Review Manager 5.3軟件偏倚風險評估表 具體包括:①隨機序列的產生是否恰當；②是否行隨機化分配隱藏；③是否對患者及操作者實施盲法；④是否對結局評價者施以盲法；⑤數據結果是否完整；⑥是否對研究結果選擇性報道；⑦其他偏倚因素。其中Low risk為低風險，Unclear risk為信息不足、風險不明確，High risk為高風險。

1.5 統計學方法

應用RevMan 5.3軟件進行統計學分析，計量資料采用均數差(MD)表示，計數資料采用比數比(OR)表示。數據指標異質性評定，若P>0.1表示各個研究之間同質性良好，采用FEM分析；若P<0.1，表示各個研究之間異質性較大，采用REM分析，漏斗圖分析發表性偏倚。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索流程及結果

檢索所得文獻761篇，軟件去除相同文獻后獲得相關文獻221篇，通過文獻標題、摘要，排除綜述、個案病例、專家經驗總結、動物實驗、會議記錄、護理記錄及非RCT等文獻，共獲得艾灸干預RA的RCT文獻106篇。最后剔除干預措施不符合納入標準的文獻，最終納入文獻共8篇，均為中文期刊文獻[7-14]。詳見圖1。

圖1 文獻檢索流程圖

2.2 納入文獻的基本特征

本次分析共涉及患者535例，其中治療組合計275例，對照組合計260例。8項研究中，其中2項研究[11-12]治療組采用艾條灸(2項研究均為在對照組的基礎上加艾條灸)，其余6項研究[7-10,13-14]治療組采用隔物灸(其中2項研究為單純隔姜灸， 1項研究為在對照組的基礎上加隔姜灸，2項研究為在對照組的基礎上加隔附子餅灸)。此8項研究結局指標主要以總體有效率、血沉(ESR)、C反應蛋白(CRP)和類風濕因子(RF)作為療效指標。詳見表1。

2.3 納入研究的質量評價

對納入的8項研究進行評估。結果顯示：8項[7-14]均評價為低質量，其中1項研究[7]得分為2分，其余7項研究[8-14]得分為3分。6項研究[9-14]使用隨機數字表法，其余2項[7-8]僅提及了隨機字樣。1項研究[8]提及了失訪或退出的原因，所有的研究皆報告兩組基線資料一致，具有可比性。以上文獻均未提供原始資料，只能通過提取發表者的總結數據進行評估，使分析存在信息偏倚的可能。詳見表2、圖2和圖3。

表2 文獻質量Jadad評分

2.4 Meta分析結果

2.4.1 總體有效率 8項研究共計患者535例，其中艾灸治療275例，有效240例，總有效率為87.27%；對照組治療260例，有效182例，總有效率為70.00%。異質性分析P=0.54，I2=0%，提示各研究間同質性良好，采用FEM。8項研究臨床療效合并后OR=0.33，95%CI[0.21,0.51]，Z=4.61，P<0.000 01，說明艾灸治療RA總體有效率優于西藥組。詳見圖4。

圖2 偏倚風險圖

圖3 偏倚風險總結

圖4 總體有效率Meta分析森林圖

2.4.2 血沉(ESR) 5項研究[8，10-12，14]將ESR作為觀察指標。異質性分析P=0.36，I2=8%，提示各研究間同質性良好，采用FEM。5項研究血沉合并后MD=-5.79，95%CI[-9.21,-2.37]，Z=3.32，P=0.000 9，提示艾灸在降低RA患者ESR優于西藥組。詳見圖5。

2.4.3 C反應蛋白(CRP) 4項研究[10-12，14]將CRP作為觀察指標。異質性檢驗P=0.04，I2=64%，提示異質性較大，采用隨機效應模型。4項研究C反應蛋白合并后MD=-4.42，95%CI[-8.81,-0.04]，Z=10.95，P>0.05，艾灸在降低RA患者CRP水平相當，略優于西藥組。詳見圖6。

圖5 血沉(ESR)比較Meta分析森林圖

圖6 C反應蛋白(CRP)比較Meta分析森林圖

2.4.4 類風濕因子(RF) 3項研究[10，12，14]將RF作為觀察指標。異質性分析P=0.90，I2=0%，提示各研究間同質性良好，采用FEM。3項研究類風濕因子合并后MD=-9.23，95%CI[-14.99,-3.46]，Z=3.14，P=0.002，說明艾灸對于降低RF水平優于西藥組。詳見圖7。

2.5 發表偏倚漏斗圖

以總體有效率進行漏斗圖分析，漏斗圖兩邊基本對稱，提示本次研究的發表性偏倚較小。但結合本次研究納入研究樣本量小且方法學質量偏低的特點。此外，本次研究的結局指標并不一致，部分研究報告存在基金資助，這些因素均是發表性偏倚的來源。綜合以上因素，提示本次研究仍存在發表性偏倚的可能。詳見圖8。

圖8 發表偏倚漏斗圖

3 討論

RA屬中醫學“痹證”“尪痹”“歷節病”“鶴膝風”等范疇。歷代醫家多認為其病因責之肝、脾和腎三臟虛損，加之外感風寒濕等邪氣或勞損過度、跌打損傷致氣血運行不暢、痰濕流注于關節所致。病機以風、寒、濕、熱、痰和瘀等邪氣留滯關節，筋脈經絡閉阻、不通則痛。艾葉芳香性擅走竄，點燃后產生光熱輻射可直接刺激機體, 并通過經絡的傳導灌輸周身, 達到溫經散寒、活血止痛和散結通痹的作用。

RA的好發部位多為四肢部的小關節，滑膜炎癥作為其關節特征性病理改變，會損傷關節軟骨組織。而局部炎性標志物的長期浸潤使軟骨組織無法從關節液中獲取相應的營養成分。同時，炎性介質的不斷釋放會進一步加重關節軟骨及關節周圍軟組織的損傷，骨內組織細胞長期處于被侵蝕狀態，最終導致關節腫脹畸形甚至喪失關節功能。現代醫學研究[15-16]表明艾灸可通過下調RA滑膜細胞中MAPK及JAK-STAT通路上相關信號分子的表達，從而實現抗炎效應。相關研究也指出[17]，艾灸可降低RA滑膜炎癥中FGF、EGF及PDGF的分泌，從而減輕其對滑膜細胞的刺激作用，有效控制滑膜細胞的過度增殖、抑制新生血管形成及骨質破壞，達到相應治療效果。

基于本次分析結果，艾灸在治療RA的總體有效率和降低ESR、RF水平上均顯著優于西藥組(P<0.05)，艾灸在降低RA患者CRP水平與西藥組相當(P>0.05)?？梢哉J為，艾灸治療RA的療效確切，能夠有效降低類風濕性關節炎患者ESR、CRP和RF等相關炎性標志物水平。而納入的研究均未報道不良反應事件，這提示艾灸本身安全性較高。

本次研究也存在一定的局限性：①納入文獻均為中文文獻，可以看出研究人群仍然以亞洲人為主,納入研究數量、樣本量有限和高質量文獻較少，且均未報道不良事件,鑒于艾灸治療本身的特性，所有研究也未施以盲法；②所納入的臨床研究少有能夠提供病理、分子生物學和影像學等方面更直觀、更客觀的病情改變證據，使得艾灸治療RA高級別循證醫學依據不足；③對于艾灸干預RA的臨床試驗中，當前缺乏統一的艾灸規范治療方法；④本研究僅對公開發表的文獻進行了檢索，并未對灰色文獻進行查閱，可能存在文獻漏檢的情況。

相比已經在臨床上較為成熟的非甾體類抗炎藥，目前大多數艾灸治療RA的研究設計尚欠嚴謹，而且缺乏較為客觀的測量指標。因此本系統評價納入了血沉(ESR)、C反應蛋白(CRP)及類風濕因子(RF)這3個測量指標，這也是導致本次納入的RCT研究較少的原因。此外，大部分研究報道艾灸干預RA的隨訪時間較短，未來需要加強對艾灸遠期療效的觀察，以進一步明確其療效。與此同時，國外對于艾灸干預RA方面的研究仍然是空白，相關研究人員可以與國外學者合作進行多國多中心的研究。最后，本次研究的結局指標主要關注于ESR、CRP及RF等生化指標，今后的研究可以更多關注于抗角蛋白抗體譜、關節滑液含量及成分等相關特異性生化指標的變化，為艾灸干預RA的應用提供更多更可靠的數據。