免疫性卵巢早衰中西醫診療進展

高寧珂，王克華，閆 姝

(1.山東中醫藥大學，山東 濟南 250011；2.山東中醫藥大學附屬醫院中西醫結合生殖與遺傳中心，山東 濟南250011)

卵巢早衰(Premature ovarian failure，POF)是一種常見的婦科疾病，指女性在40歲以前出現閉經、雌激素水平降低以及卵泡刺激素>40 IU/L。臨床表現為月經稀發或頻發、經量減少甚至閉經等癥狀；還可能出現因雌激素水平低下表現出的圍絕經期癥狀，其具體表現為潮熱出汗、生殖道干澀、灼熱感等。POF的發病因素很多，如遺傳、免疫、感染、環境等，其中免疫因素被認為是影響POF的重要因素之一，調查顯示10%～30%的POF患者患有自身免疫性疾病，其中超過30%的患者存在有免疫功能異常[1]。免疫因素在POF的作用不容小覷，本文分析和總結了可能與POF相關免疫學因素，就POF的免疫學發病機制及中西醫治療方法進行論述。

1 免疫學病因

1.1 自身抗體與POF

1.1.1 抗透明帶抗體透明帶(ZPAb)是一種由3種糖蛋白組成的，包繞著卵母細胞及著床前孕卵的非細胞性明膠樣酸性糖蛋白膜。透明帶是自身免疫性POF的重要抗原決定簇。POF患者外周血中的卵巢自身抗體是特異性的，ZPAb具有穩定透明帶結構的作用，在致病因子和交叉抗原刺激機體而引發透明帶抗原變性時，ZPAb與透明帶的結合，掩蓋了透明帶上的特異性精子受體，使卵子失去與精子結合的能力；同時體內的輔助細胞對會其進行識別，從而使ZPAb影響透明帶的功能，導致卵泡發育不良，出現排卵障礙、卵泡萎縮或過早排卵等現象[2]。

1.1.2 抗卵巢抗體：抗卵巢抗體(AOAb)是卵巢組織經過創傷、感染等刺激下轉變的可識別抗原，此時機體通過識別轉變的卵巢組織而產生抗卵巢抗體。AOAb主要針對于產生甾類激素的細胞，其主要通過干擾卵泡細胞分泌激素，從而阻礙卵泡的發育與成長，使卵泡出現成熟前閉鎖，導致排卵障礙[3]。AOAb陽性是卵巢損傷的特異性標志，POF患者外周血中AOAb陽性率高達59%[4]。AOAb主是引起免疫性不孕不育的重要影響因素。

1.1.3 抗甲狀腺抗體：甲狀腺疾病是POF并發的自身免疫性疾病中最常見的，其中12%～33%患有甲狀腺疾病[5]?？辜谞钕倏贵w(ATA)陽性是自身免疫性甲狀腺疾病的主要表現，如甲狀腺過氧化物酶抗體和甲狀腺球蛋白抗體。在趙罌等[6]研究中發現卵巢儲備功能下降組血清中ATA的濃度顯著高于卵巢儲備功能正常組，且卵泡液中甲狀腺抗體濃度與血清中濃度相關，從而提示卵巢是ATA的活動場所，且對卵母細胞有損害作用。2016年歐洲生殖與胚胎協會出臺指南，指出甲狀腺自身免疫是免疫性卵巢功能不全最常見的免疫性疾病。

1.1.4 抗核抗體：抗核抗體(ANA)是一組將自身真核細胞的各種成分脫氧核糖核蛋白、DNA、可提取的核抗原和RNA等作為靶抗原的自身抗體。ANA是自身抗體重要組成部分，其可穿透細胞膜進入活細胞，繼而中斷卵母細胞有絲分裂進程，使DNA合成受阻，產生抗體介導的細胞毒作用，從而影響早期胚胎細胞分裂和卵母細胞的成熟[7]。

1.1.5 抗心磷脂抗體：抗心磷脂抗體(aPL)是一種包括血小板、內皮細胞膜上心磷脂等靶抗原抗體，其與免疫系統有著密切的聯系，當與血管內皮細胞相互作用時，會損傷到血管內皮；如果卵巢血管出現病變，卵巢供血將會減少，可直接影響卵細胞的生長、發育。

1.1.6 其他與卵巢儲備功能下降相關的自身抗體：自身免疫性阿迪森病的女性中類固醇細胞抗體陽性(StCA)者有早期卵巢功能不全的風險。此外，與卵巢儲備功能下降相關的自身抗體還包括有抗DNA抗體、抗腎上腺皮質抗體、抗胰腺抗體等抗體。但這些抗體的具體的抗原靶點也不明確，致使卵巢儲備功能下降的原因和機制仍待進一步研究。

1.2 細胞因子與POF

1.2.1 腫瘤壞死因子：腫瘤壞死因子(TNF-α)是一種非糖基化蛋白，主要通過免疫細胞產生，是一種由內毒素誘導的經典細胞因子，少量的TNF-α可調節人體免疫細胞。顆粒細胞具有支持卵泡發育、分泌激素等重要作用，其增殖凋亡與卵泡的發育及閉鎖密切相關。TNF-α在排卵前可促進卵泡前卵泡顆粒細胞生長、抑制其分化；排卵后促進黃體顆粒細胞凋亡。沈璐等[8]研究表明，TNF-α對顆粒細胞凋亡具有顯著的促進作用，隨著機體的衰老，卵巢組織中產生的TNF-α也明顯增多。

1.2.2 巨噬細胞移動抑制因子：巨噬細胞移動抑制因子(MIF)是一種常見的淋巴細胞免疫因子，具有生長因子、細胞因子、酶以及激素等的所有特性,是一種多效能蛋白分子，在炎癥與細胞免疫反應中起著重要的關聯作用。MIF不僅能夠對活化的巨噬細胞游走產生抑制作用、對淋巴細胞產生激活作用、對腫瘤細胞起到殺傷的作用等，同時還能夠對巨噬細胞等產生多種促炎因子產生誘導作用。有研究[9]顯示，MIF在自身免疫性DOR中起重要作用，在MIF陽性組中，與自身免疫性卵巢炎相關的CD8+T明顯升高。

1.2.3 TGF-β：TGF-β是調節性T細胞分泌的，具有免疫調節功能的細胞因子，在卵泡膜細胞、卵母細胞、顆粒細胞中均有表達。TGF-β在卵泡的生長、發育、閉鎖，卵細胞的成熟方面有重要的作用[10]。李振淼等[11]研究發現TGF-β對卵巢功能有重要的調節作用，包括竇卵泡募集、甾體激素生成、卵泡發育、排卵發生以及后續的黃素化過程。TGF-β下降可致卵泡發育障礙、卵泡過度閉鎖，從而促進了POF的發生。

1.2.4 其他與卵巢儲備功能下降相關的細胞因子：除上述的細胞因子外，其他與免疫性卵巢儲備功能下降的細胞因子還有白細胞介素、干擾素，以及輔助性T細胞分泌的IFN-γ、IL-13和IL-17等因子[12]。上述細胞因子均通過調節自身免疫應答導致卵巢的免疫反應過度形成自身性卵巢炎，這可能是POF的發病機制。

1.3 淋巴細胞亞群

1.3.1 Th1細胞：Th細胞的主要表面標志是CD4+，初始CD4+T細胞又可進一步分化為Th1、Th2、Th17和Treg細胞。由于CD4+T細胞分泌的細胞因子不同以及介導的免疫功能不同，又被分為Th1淋巴細胞亞群以及Th2淋巴細胞亞群[13]。Th1細胞分泌的細胞因子可參與調節細胞免疫，它的異?；罨徽J為是自身免疫性疾病發生的關鍵環節。POI患者外周血中Th1細胞明顯高于正常組，且IFN-γ顯著升高，而IFN-γ是Th1細胞的細胞因子，由此提示Th1細胞亞群誘導的免疫炎癥反應可致使卵巢儲備功能下降[14]。

1.3.2 Th17細胞：Th17細胞是輔助性T細胞中的一員，IL-7是其分泌的標志性細胞因子。初始CD4+T細胞可在細胞因子的調節下，誘導Th17細胞分泌并釋放IL-7因子，從而參與調控炎癥性疾病、自身免疫性疾病的發生。郭葳等[15]研究結果顯示：POF患者與健康婦女相比Th17細胞增多，提示POF患者可能處于Th17細胞增多的炎性狀態。

1.3.3 Treg細胞：Treg細胞屬于CD4+T細胞亞群之一，具有調節天然免疫和適應性免疫應答的作用。Treg細胞通過產生抑制性細胞因子IL-10和TGF-β調節免疫反應，參與自身免疫調節系統[16]。張于念等[17]研究表明：免疫性POF小鼠Tim-3減少可能會抑制CD4+CD25+Treg細胞活性，使抑制性細胞因子TGF-β1分泌減少而炎癥因子IFN-γ分泌增加，從而導致免疫性POF的發生。

2 現代醫學治療

2.1 激素補充治療 POF的治療，臨床上多采用激素替代療法來緩解因雌激素缺乏而導致的代謝異常。補充的雌激素具有抑制免疫細胞應答反應的作用。臨床療效證明：POF前給予激素補充治療者，卵巢功能的恢復率明顯高于已經發生POF后接受POF激素補充治療者。對于有生育要求的患者，可在激素治療的基礎上加用促排卵治療。

2.2 脫氫表雄酮治療 脫氫表雄酮治療(DHEA)是類固醇激素合成的最重要的代謝中間產物，DHEA可通過增加FSH 受體的表達和提高顆粒細胞對 FSH 的敏感性來改善卵巢功能。DHEA還可促進卵母細胞的生長發育與成熟[18]。

2.3 輔酶Q10 輔酶Q10具有清除自由基、抗細胞凋亡、減少氧化應激、提高免疫力等作用。輔酶Q10的缺乏會加速卵母細胞的凋亡，輔酶Q10可以修復卵母細胞線粒體的基因表達，進而改善線粒體功能，延緩卵母細胞的凋亡，提高排卵率，改善妊娠結局。左銀花[19]對進行IVF-ET的高齡女性分為實驗組(輔酶Q10聯合維生素E)和對照組(維生素E)，結果證實輔酶Q10聯合維生素E可改善其卵巢功能，減少Gn天數和Gn總量。

2.4 生長激素 生長激素是人類生長發育過程中的一種重要激素，可調節個體代謝功能以及生長發育，對卵子的發育成熟和雌激素的合成具有調節作用。生長激素在卵泡的發育過程中，可通過促進卵泡顆粒細胞的增殖與分化，來改善顆粒細胞雌激素的分泌功能，從而讓卵細胞更好的發育。劉博文等[20]的Meta分析指出POR患者在輔助生殖助孕過程中加用生長激素可以提高其臨床妊娠率、獲卵數、MⅡ期卵母細胞數。

2.5 其他治療 對于免疫性POF的治療，臨床尚無確切的治療方案，對于免疫抑制劑的應用也存在爭議。由于自身免疫性疾病引起的POF，免疫抑制治療后，卵巢功能應該可以恢復，但由于免疫抑制劑的使用伴有嚴重的并發癥，臨床尚未推廣。方劍雄等[21]在研究中表明采用免疫抑制劑及阿司匹林對AOAb及ACA表達陽性患者予以治療，能夠明顯促進患者卵巢功能的恢復。

3 中醫學相關病因病機

3.1 腎是根本 《傅青主女科》云:“經水出諸腎”。腎之精氣在經水的初次來潮和斷絕過程中占著主導地位。腎之精氣的早衰是POF的基本病機。腎主生殖，如果患者先天不足，腎精匱乏，那么月經來潮的物質基礎就會缺乏，孕育胎兒的“土壤”就會“貧瘠”，從而出現閉經和不孕。正如《傅青主女科》書中所云:“經水早斷，似乎腎水衰涸”“矧腎氣本虛，又何能盈滿而化經水外泄”，表明腎水的早衰涸與女子經水的早斷絕密切相關?，F已有多項研究證實了腎虛與免疫及代謝功能具有相關性。在雒曉燕等[22]的研究中發現腎虛組與健康組在CD4+/CD8+中具有明顯差異，提示腎虛證候的本質可能與免疫反應有關。

3.2 與肝脾相關 POF的主要責之于腎不足，但血儲于肝，精儲于腎，精血一定條件下可彼此互化，精血互生互化形成月經的主要物質來源，肝腎同居于下焦，腎主收藏，肝主疏泄，一收一疏，協調胞宮胞脈氣機運行，藏泄有度，月經如時而至，故又有“女子以血為本，肝腎共為先天”之說，所以腎之所病定會波及肝。若患者素性憂郁，致使體內肝氣郁結，可致氣機不暢，繼而氣滯血瘀，影響氣血下行，最后形成閉經。天癸雖為先天之精，但其亦受脾運化的精微物質的滋養。若脾之氣血虛弱，則經血缺少來源，胞宮失去濡養，從而導致閉經。故在治療POF時，除了補腎填精外，還應健脾疏肝。萬小敏等[23]在研究中發現肝郁脾虛型抑郁癥大鼠模型的海馬區TNF-α、IL-6分泌明顯增加，提示肝郁脾虛型可能與炎癥反應有關。

4 中醫藥輔助治療

4.1 補 腎 腎虛是卵巢早衰的基本病機，補腎是治療卵巢早衰的基本原則，應貫穿治療的始終。中醫認為，機體免疫功能的低下為正氣的虧虛即腎氣虛，所謂正氣存內，邪不可干，免疫性POF應責之于腎氣虛。臨床治療POF多采用補腎經典方左歸丸加減，研究[24]發現左歸丸可通過下調免疫性細胞因子IL-6、IL-17水平，抑制AOAb、ZPAb 的產生，減少炎癥反應的發生，促進卵巢功能的恢復，進而起到治療POF并改善相應圍絕經期癥狀的作用。在二仙湯聯合西藥加減辨證治療免疫性POF的研究中發現，中藥可改善患者T細胞亞群，促進自身免疫功能恢復，來改善POF患者卵巢功能。

4.2 健脾疏肝 卵巢早衰既從肝脾腎論治，則治療關鍵在于疏肝活血，補腎健脾。臨床上治療POF多以滋補腎陰為主，健脾疏肝為輔。盧軍等[25]將80例腎虛肝郁型卵巢早衰患者隨機分為對照組(克齡蒙)和觀察組(滋水疏木法)，治療后發現兩組患者AMH、E2水平明顯升高，FSH、LH水平顯著降低，且觀察組改善均優于對照組。

5 不足與展望

免疫性POF多由免疫性卵巢炎發展而來，卵巢活檢是免疫性卵巢炎診斷的金標準，但因其為侵入操作，常規不推薦，故臨床上對于免疫性POF的診斷存在困難?，F在多數研究認為，POF的發生與免疫機制的異常發生有關，但有關其免疫抑制劑的應用存在爭議，臨床并未推廣。有關POF的免疫性治療，臨床多用于明確免疫性疾病引發的POF患者。現關于中醫中藥治療POF的文獻很多，但有關中醫中藥治療免疫性POF的文獻較少，其具體的作用機制仍需進一步的臨床研究。