中醫時間醫學在針刺治療高血壓中的降壓作用研究進展

舒 婭，楊華元

(1.上海中醫藥大學，上海 201203；2.上海市浦東新區三林社區衛生服務中心，上海 200124)

中醫時間醫學是在中醫學傳統理論指導下研究人體生命活動的周期性變化規律，以指導臨床診治、養生及預防的一門科學，《內經》是中醫時間醫學最早的理論起源[1]。原發性高血壓是常見且嚴重危害人類健康的心血管疾病，以體循環動脈血壓升高為特征，容易引起心臟、血管等器官結構與功能的改變，導致心、腦、血管等靶器官病理性損傷。血壓受生物節律影響，具有明顯的晝夜節律，高血壓伴隨著血壓晝夜節律的異常，高血壓治療的目標是平穩降壓，恢復正常血壓節律，減輕靶器官損害。針刺治療高血壓療效肯定，不良反應較少，無藥物的毒副作用[2]。本文從中醫時間醫學角度出發，結合生物節律對血壓的影響，探討高血壓病的針刺時間治療學及針刺降壓的生物節律相關作用。

1 中醫時間醫學在高血壓治療中的應用

在中醫傳統醫學理論中，有著諸多對時間節律與人體生理病理之間關系的描述，“人以天地之氣生，四時之法成”“人與天地相參也，與日月相應也”，說明人與自然界有著密切的聯系，人是自然規律的產物，四時氣候的變化及環境因素影響著人體內的陰陽平衡。人體的陰陽消長與自然界的陰陽消長之間聯系密切，即所謂“平旦人氣生，日中而陽氣隆，日西而陽氣已虛，氣門乃閉”?！按荷撇△傧纳撇⌒孛{，長夏善病洞泄寒中，秋善病風瘧，冬善病痹厥”則總結了四季發病的規律。基于時間節律與人體生理、病理的關系及對人體健康的影響，以及人體與自然界陰陽轉換規律，《內經》時期便提出“天人相應”“天人合一”的整體觀念，也因此確定了因時治療、按時取穴針刺法、冬病夏治法等一系列中醫時間治療方法[3]。

子午流注[4]是中醫時間醫學最典型的應用方法，其學術思想源于《內經》，最核心的理論基礎是天人相應，在此基礎上按照營衛的運行規律在經氣行至各臟腑經絡時進行針對性的針刺，閻明廣的《子午流注針經》是現存最早的子午流注專著。子午流注法根據十二時辰中人體氣血的陰陽消長變化規律選取穴位進行治療。血壓受生物節律的影響有著明顯的晝夜節律性，正常生理狀態下，人體血壓呈雙峰一谷、晝高夜低的杓型變化，第一次血壓高峰出現在8∶00～10∶00，屬陽中之陽，陽氣逐漸旺盛，且辰時為人體陽明經主時，該經多氣多血，故血壓在陽氣的鼓動下達到一天的峰值；第二次血壓小高峰出現在16∶00～18∶00，屬陽中之陰，陽漸衰而陰漸盛，且為少陰腎經與膀胱經主時，兩經主一身之元陰元陽，同氣相求，血壓第二次達峰；低谷在0∶00～2∶00，屬于陰中之陰，為一天當中陰氣最盛之時，且少陽膽經為多氣少血之經，與機體陰陽調節、氣血運行聯系相對較少，丑時雖陰漸退而陽漸進，但仍以陰盛為主[5]。高血壓病中血壓的晝夜節律紊亂，中醫認為人體陰陽失調、陰不制陽、陰虛陽亢是節律紊亂的主要原因。因此，在高血壓的治療中應充分考慮到時間規律對陰陽變化、氣血運行的影響。臨床研究和動物實驗都表明應用子午流注法在高血壓治療中收效良好，趙若谷[6]采用子午流注納甲法開穴治療原發性高血壓，與對照組相比，盡管在降低收縮壓方面兩者并無明顯差異，但能明顯改善高血壓病患者的臨床癥狀療效積分，在降低患者的舒張壓方面效果優于對照組。研究者發現[7-8]使用子午流注針刺方法治療高血壓病不僅降壓效果顯著，還能顯著調節高血壓患者的晝夜節律，有助于進一步防治靶器官損傷。擇時針刺配合西藥治療也是臨床常用的高血壓治療方法，研究[9]表明口服非洛地平緩釋片基礎上加子午流注納甲針刺法比單純使用降壓藥有顯著優勢，且血壓水平越高，輔助降壓效果越明顯，但子午流注納甲針刺法可輔助降壓的作用機制尚不明確。李洪波等[10]研究發現對高血壓患者在口服氨氯地平片基礎上予辰時針刺治療，更有利于血壓保持穩定，恢復血壓晝夜節律。在高血壓動物研究中，王艷君等[11-13]研究發現擇時針刺可以降低自發性高血壓大鼠總體舒張壓和收縮壓，尤其在辰時針刺降壓效果最好，在子時針刺與卡托普利降低ET-1結果相同，其降壓效應與降低血清ET-1有關；與酉時針刺相比較，辰時針刺能更好地改善自發性高血壓大鼠的收縮壓和舒張壓，其效應可能與調節血清褪黑素、5-羥色胺水平有關。

盡管子午流注理論、擇時選穴針刺治療高血壓在臨床研究和實驗研究中都顯示出降壓優勢，但臨床中缺乏隨機對照的多中心、大樣本研究，亦未有擇時針刺降壓機制的深入研究，針刺的中醫時間醫學與擇時針刺降壓的機理還需進一步的研究探討。

2 生物節律對血壓的影響

生物節律是生物體內周期性波動的行為和生理現象，亦稱為生物鐘，在生物節律的影響下，血壓具有24 h的晝夜節律。生物鐘由位于下丘腦視交叉上核(SCN)的中樞生物鐘和位于其他組織的外周生物鐘組成，自從1971年Konopka等[14]在果蠅基因突變實驗中發現了生物鐘基因的組件，1984年Reddy等[15]首次在果蠅體內分離并克隆出第一個生物鐘基因,將其命名為Period。隨著科學家們不斷地研究探索，解鎖了越來越多的生物鐘基因，如周期基因1(Per1)、周期基因2(Per2)、周期基因3(Per3)、隱色素基因1(Cry1)、隱色素基因2(Cry2)、Bmal1基因(Bmal1)和Clock基因(Clock)，其中最關鍵的生物鐘基因是Clock和Bmal1基因[16]。研究表明[17]，生物節律是由24 h內生物鐘基因的mRNA表達和蛋白表達的周期性變化所產生。已有報道說明，在心血管疾病中存在著生物鐘基因和相應的鐘控基因的異常表達[18-19]，因而研究生物節律對血壓的影響對高血壓的治療有著重要意義。

目前生物節律對血壓的調節主要涉及基因敲除或基因突變小鼠，大量動物實驗研究證明了生物鐘在血壓調節中的重要作用。有研究者對出生后小鼠進行Bmal1基因敲除，發現血壓的晝夜節律發生變化，說明生物鐘基因對血壓節律產生影響[20]，研究[21]發現Bmal1基因剔除小鼠的血壓比對照組明顯降低，血壓的晝夜節律也受到影響，其機制可能與兒茶酚胺的產生減少有關。平滑肌中Bmal1基因的剔除可導致血壓下降，血壓晝夜節律振幅降低，但晝夜心率和運動情況卻沒有任何變化，表明這種效應特定作用于血壓和外周時鐘，而不是SCN[22]。Zuber等[23]研究發現盡管Clock基因剔除的小鼠血壓節律沒有改變，血壓卻明顯降低，且Clock基因剔除小鼠出現輕度尿崩癥，其血壓降低與尿崩癥可能與腎血管張力變化有關[24]。研究[25]表明Per1基因剔除小鼠的血壓較低，表明在高血壓中，Per1基因的丟失是有保護性作用的。Per2基因突變小鼠在24 h內表現出輕微的心血管問題，舒張壓下降，血壓的晝夜差異略有減弱，24 h內心率升高[26]。在Per2基因突變體小鼠中觀察到的主動脈內皮功能障礙與NO和血管擴張性前列腺素產生減少和環氧合酶1衍生血管收縮劑釋放增加有關[27]。對Cry1和Cry2的雙基因剔除小鼠的血壓研究發現，雄性Cry1/2 基因剔除小鼠與WT對照小鼠相比，表現出鹽敏感性高血壓。使用鹽皮質激素受體阻滯劑后鹽敏感性高血壓可以得到改善，Cry1/2基因剔除小鼠的血漿醛固酮水平顯著升高。雖然Cry1/2基因剔除小鼠在晝夜血壓模式上表現出的缺陷尚不清楚，但本研究的結果清楚地表明，腎上腺生物鐘在整個血壓調節中，特別是在對食鹽的反應中起作用[28]。

上述研究通過基因敲除或突變方法證實了生物鐘基因Bmal1、Clock、Per和Cry對血壓、心率和血壓晝夜節律的影響，其作用機制可能與兒茶酚胺減少、腎血管張力變化、醛固酮升高等有關，但血壓調節是個復雜的過程，將特定生物鐘基因敲除研究其對血壓調節的影響具有局限性，且缺乏干預性方法來研究生物節律對血壓調節的作用機制，血壓調節與晝夜節律改變之間的相關性研究仍需進一步探討。

3 針刺與生物節律的相關研究

由于生物節律與人體生理功能密切相關，針刺與生物節律之間的研究受到了越來越多研究者的關注，在不同疾病動物模型中，針刺對生物鐘基因的有著不同的調控作用，有研究[29]表明，針刺通過提高失眠大鼠SCN內Per1、Per2 mRNA表達，減少失眠大鼠休息期活動量，從而改善失眠大鼠睡眠狀況。亦有研究[30]發現針刺治療可以升高失眠大鼠下丘腦VLPO區與SCN的生物鐘基因Clock和Bmal1表達水平，從而恢復正常的晝夜節律，改善睡眠。王穎等[31]研究發現電針可以提高嗎啡成癮小鼠SCN內Per1、Per2基因的表達水平，從而達到緩解戒斷癥狀的目的。在高血壓治療中，針刺的降壓作用機制研究已日趨成熟，主要集中在神經-內分泌-免疫調節等傳統理論方向，降低交感神經活性，調節相關神經遞質起到降壓作用[32]；降低腎素、AngII和ALD含量，增加NO水平、降低ET-1水平[33]；調節失衡的免疫系統，減輕炎性反應[34]；提高機體抗氧化能力[35]。由于生物節律在血壓調節中的重要作用，隨著針刺與生物節律的相關研究不斷深入，研究者們未來可依托生物節律理論，進一步從基因、蛋白組學等進行研究，探索擇時針刺降壓的生物節律相關機制。

4 總結與展望

盡管中醫時間醫學與生物節律均倡導利用“時間”及“節律”與機體生理病理之間的聯系來探討疾病的預防、發生、發展及治療，但中醫時間醫學以傳統理論“天人合一、天人相應”為核心，強調四時變化、時間節氣和環境因素對人體生理病理的影響；而生物節律以24 h的周期性變化為基礎，調控著人體的血壓、體溫、睡眠等生理功能。平穩降壓，恢復正常血壓節律，減輕靶器官損害是高血壓治療的目標。隨著高血壓時間治療學的發展，高血壓的治療已經從“如何治療”向“何時治療”轉化，在中醫時間醫學理論的指導下，子午流注等擇時針刺方法在高血壓治療中發揮了重要作用。但在相關臨床及實驗研究中亦存在不少問題，如缺少隨機對照的多中心、大樣本研究，針刺穴位選擇比較單一，組穴配伍相關研究較少，擇時針刺降壓機制尚不明確，有待進一步研究探索。隨著基因組學、蛋白組學的發展，在之后的高血壓治療研究中，可以將擇時針刺與生物節律相結合，更有助于進一步從分子領域探索中醫時間醫學在高血壓治療中的作用機制，推動高血壓時間治療學的發展。