子宮內膜異位癥中西醫認識及治療研究進展

陳亞杰 ，聞 姬

(1.山東中醫藥大學，山東 濟南 250014；2.山東中醫藥大學第二附屬醫院，山東 濟南 250014)

子宮內膜異位癥(Endometriosis，EMs)指具有活性的子宮內膜組織(腺體和間質)出現在子宮體以外的部位，簡稱內異癥[1]。屬于育齡期女性常見的婦科良性疾病之一，但有侵襲、轉移、浸潤等惡性生長的特點。有關于其發病機制的探討，至今尚未明確。中醫學根據其癥狀，將其歸屬于“痛經”“癥瘕”“月經病”“不孕”等范疇，血瘀是內異癥最基本的病理基礎，與多種病理因素相作用，貫穿內異癥的發生發展始終。內異癥引起的進行性痛經、慢性盆腔痛及性交痛、月經失調、不孕等癥狀嚴重影響女性的生活質量，隨著中西醫認識不斷深入，越來越多研究者開始尋找更加安全可靠的治療方式，本文主要將近幾年對內異癥的中西醫認識及治療研究進展綜述如下。

1 西醫學認識

EMs發病機制的病理生理學研究:關于EMs的病因病機，國內外專家的認識從“經血逆流”發展到“在位內膜決定論”。子宮內膜碎片向腹腔位移，必須避免免疫清除，然后要經過黏附、侵襲、血管形成這些額外步驟，并且持續的生長和存活。有關于EMs的其他形成因素，一直以來也是研究討論的熱點。目前該疾病被揭示的幾個分子特征:遺傳易感性、炎癥、雌激素依賴性和孕激素抵抗，也更好的補充解釋了該疾病發病機理[2]。

1.1 遺傳易感性 影響子宮內膜細胞移植傾向的基因改變可能是遺傳的，EMs有強大的家族聚集現象。一項基于雙胞胎的數據分析顯示[3]，EMs的遺傳可能性約為47%。表觀遺傳學表明[4]，EMs發病與DNA甲基化改變密切相關，染色體10q26、20p13和7p15.2上的區域存在導致家族性EMs的多態性。目前已經發現了與EMs相關的基因中有顯著的DNA甲基化變異，包括E-cadherin、環氧合酶2和同位序列A10基因。最近一項調查研究[5]表明,白細胞介素(Interleukin，IL)-12B啟動子區域的異常甲基化可能與EMs患者的mRNA水平顯著增加有關。

1.2 免疫因素與炎性細胞因子 正常情況下，反流的子宮內膜組織應被免疫系統從腹膜清除。近年來，EMs患者腹腔液中的IL-6被認為是一種可能的抗自然殺傷細胞對自身子宮內膜碎片殺傷作用的免疫抑制劑[6]。EMs腹膜腔內種植體的存活依賴于血供的建立，它的密集血管化為正在形成的病變提供了氧氣和營養。此外，EMs患者的腹腔液中存在大量的血管生成因子和炎性細胞因子，其中基質細胞衍生因子-1、血管內皮生長因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)及其他血管生成因子(IL-6、IL-8和TNF-α)均可參與介導血管生成過程，為異位內膜的移植提供足夠的血液供應[7]。

1.3 雌激素依賴性、孕激素抵抗 長期以來，臨床一致認可EMs是一種雌激素依賴性疾病。子宮內膜細胞的增殖和功能性子宮內膜層血管的重建是由雌二醇(E2)與其核受體相互作用所致。與同位子宮內膜相比，異位組織中芳香化酶表達增加，17β-羥基甾體脫氫酶2型表達減少，使局部生物可利用的E2濃度顯著增加，刺激前列腺素(Prostaglandin，PG)E2產生，從而進一步刺激芳香化酶活性，進一步促進子宮內膜碎片植入腹腔[8]。研究表明[9]，EMs病變表現出相對于同位子宮內膜的孕激素受體表達的總體減少和孕激素受體-B的缺失。Bulun等[10]通過測定孕激素誘導的催乳素mRNA水平，顯示EMs間質細胞對孕激素的反應性降低。這種抗藥性確保了局部E2濃度的增加，從而進一步促進EMs的生長。

1.4 其他因素 研究顯示[11]，氧化應激(Oxidative Stress，OS)在促進EMs相關炎癥介質(如細胞因子、活性氧、PG等)的生成中起到關鍵作用。此外,也有研究者提出，OS可能參與子宮內膜的血管生成并影響了EMs的發展。

此外，近年來也有許多學者將目光轉移到微生物與EMs的關聯上。研究發現了子宮內膜上183種不同的細菌系統類型[12]。也有人提出在EMs患者中發現的關鍵微生物失衡，可能導致子宮內膜異位癥的炎癥特性。

2 中醫學對于EMs的認識與研究

2.1 古代中醫學對于EMs的相關描述 受限于復雜的歷史原因,古代中醫學并沒有與EMs具體對應的病名。但是，仍能找到一些類似EMs癥狀的中醫描述及理解,如張仲景在《金匱要略》篇提到“帶下，經水不利，少腹滿痛……”,巢元方在《諸病源候論》中指出“子門瘕,月水不時,乍來乍不來,此病令人無子”，張景岳在《景岳全書》中提到“瘀血留滯作癥,惟婦人有之……,則留滯日積而漸成癥矣”等等。其中提到的“痛經”“月經過多”“癥瘕”等中醫病名也從癥狀特點上與當今的EMs極為相似，表明古代中醫先賢對于EMs已經具備了一定認識。

2.2 當代中醫學對于EMs的認識與研究 對于EMs成因的基本認識：當代中醫認為EMs的病位主要在胞宮、胞脈，與肝、脾、腎三臟密切相關，為血瘀證。“離經之血”化作瘀血導致經絡運行不暢，“不通則痛”從而引發痛經、月經失調甚至不孕等臨床癥狀，故此活血化瘀可作為中醫治療EMs的根本大法。此外，不同醫家對本病的中醫病因病機認識不盡相同。包括“痰濕成瘀”“氣滯成瘀”“腎虛成瘀”“寒凝成瘀”“熱灼瘀阻”等多種成瘀理論，在以瘀血為中心的思想指導下，更加豐富和完善了中醫學對EMs的認識。

3 西醫治療

對于EMs的治療，根本目的是“縮減和去除病灶，緩解和控制疼痛，治療和促進生育，預防和減少復發”。在此基礎上應根據患者的年齡、癥狀、病變類型以及對生育的要求選擇個體化治療方法。藥物治療和手術治療是應對EMs的兩大武器。其中，藥物治療仍是目前治療EMs臨床癥狀和預防術后復發的首選方式。

3.1 激素療法 雌激素依賴性和孕激素抵抗，是EMs的顯著特征，也是參與發病的重要機制。激素改變可能會對子宮內膜細胞增殖、附著于間皮層和(或)逃避免疫介導清除的能力造成影響。因此，促進低雌激素的腹膜環境，阻斷雌激素分泌及其受體活性和激活孕激素受體是激素治療的主要靶點。如口服高效孕激素聯合相對較小量的雌激素，通過抑制垂體促性腺激素分泌，形成低雌激素環境，使患者處于“假孕狀態”，從而導致閉經和異位病灶萎縮，還具有抗血管生成活性和抗炎作用；使用藥物如米非司酮、孕三烯酮及達那唑等[8]；使用促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-α)可在短期促進垂體LH和FSH的釋放，阻斷垂體中的 GnRH 受體來誘導低雌激素狀態，出現暫時性閉經，又稱“藥物性卵巢切除”療法；如前文所提，芳香化酶在內膜異位組織中表達增加，將雄激素轉化為雌激素，雌激素刺激PGE2產生，進一步刺激芳香化酶活性，從而促進子宮內膜碎片植入腹腔。芳香化酶抑制劑可抑制這種循環，在減輕疼痛、縮小病變及改善患者生活質量方面效果尚佳[13]。

近年來，GnRH拮抗劑在治療EMs中的應用是研究熱點。其中口服制劑惡拉戈利(Elagolix)、瑞盧戈利(Relugolix)是治療EMs的新藥研究熱點。Elagolix主要以劑量依賴的方式來抑制垂體和卵巢激素的產生，低劑量使用可導致部分抑制，高劑量使用可接近完全抑制，同時能夠維持循環中所需的E2水平，在緩解EMs相關疼痛癥狀的同時，盡可能地避免了低雌激素狀態帶來的副作用[14]。此外，Elagolix在正常劑量范圍內使用不會增加患者子宮內膜的厚度，同時任何劑量使用都不會影響抗苗勒氏激素水平或卵巢儲備功能。Elagolix常被用于治療與EMs相關的中、重度疼痛。Relugolix一種新型口服GnRH拮抗劑，它主要是通過抑制垂體前葉的GnRH受體，快速降低LH和FSH的循環，從而抑制雌激素的水平，緩解EMs癥狀[15]。近來已經被一些國家批準用于治療子宮肌瘤，同時，為了評判Relugolix對EMs的治療效果及其安全性的III期試驗正在進行中。

3.2 非激素療法

3.2.1 免疫調節劑：隨著免疫相關研究的不斷深入，免疫調節劑也成為尋找新型治療方式，開發新藥的研究重點。研究表明[16]，依那西普(Etanercept)作為TNF-α拮抗劑可有效降低EMs大鼠血清TNF-α、VEGF和IL-6，從而起到控制炎癥、抑制血管生成、阻斷病情進展的作用。近來也有研究表明[17]，雷帕霉素(Rapamycin)可以抑制mTOR通路以此治療坐骨神經EMs疼痛，此外還可通過自噬作用誘導病變細胞凋亡，抑制異位內膜病灶形成。

3.2.2 抗血管生成藥：EMs植入物的發展離不開血管生成這一步驟。為探索治療EMs新藥，許多抗血管生成藥物正處于實驗研究中。VEGF抑制劑沙利度胺(Thalidomide)[18]主要通過清除 VEGF 受體、減少VEGF 和成纖維細胞生長因子的分泌，從而抑制血管生成，并以此抑制 EMs 病灶的生長和侵襲，同時還有免疫調節和抗炎的作用。

3.2.3 抗氧化劑：目前，有關抗氧化劑在治療EMs患者中的研究較少。其中ω3 脂肪酸及他汀類藥物是關注熱點。體外研究表明，ω3 脂肪酸可以減少EMs基質中炎癥介質的釋放，同時也可使小鼠異位病灶面積大幅度減少[19]。臨床試驗[20]中，保守性手術治療后的EMs患者口服ω3 脂肪酸(800 mg/d)1年，慢性盆腔痛及性交疼痛的癥狀均有改善。研究[21]表明，他汀類藥物可以通過減少EMs大鼠的VEGF和基質金屬蛋白酶9的表達，減少EMs基質細胞的增殖，抑制它們的黏附，減少異位病灶，如阿托伐他汀、辛伐他汀。

3.3 手術治療 手術治療的目的主要是去除病灶，分離粘連使輸卵管和卵巢解剖結構正常化，改善患者盆腔環境。手術類型主要包括異位病灶電凝術、異位病灶切除術、卵巢子宮內膜異位囊腫引流術、卵巢子宮內膜異位囊腫開窗后消融術或電凝術、卵巢異位癥囊腫剔除術、粘連分解術以及輸卵管復通術等。手術方法的選擇主要取決于病變類型、部位及程度，對淺表部位病變建議行局部病灶切除或消融術，對深部浸潤型EMs建議完全切除。在某些情況下，普遍認為需行根治性手術來緩解 EMs 相關疼痛，如骶骨前神經切除術、卵巢或子宮切除術。此外，患者的需求也是考慮的重點。對于有生育要求的患病女性來說，保留子宮和至少一個卵巢的保守性手術仍是首選方法。相比于開腹手術，腹腔鏡手術治療出血少、耗時短，更方便，術后并發癥少，更能保存患者生育力[22]。

3.4 RNA治療 近期的一項動物實驗[23]表明，長鏈非編碼 RNA BANCR 抑制劑可能通過抑制 ERK/MAPK 信號通路的激活來治療EMs。研究表明[24]，微小核糖核酸(miRNAs)通過參與血管生成、細胞凋亡和雌激素合成等過程，在EMs的發病機制中發揮潛在作用。提示其是EMs的潛在治療靶點。但miRNA 功能十分復雜，目前相關研究還未找到合適的傳遞系統來增加 miRNA 的穩定性，保護其在傳遞過程中不被降解。因此，RNA治療新藥的研究仍需不斷探索。

3.5 輔助生殖技術 輔助生殖技術是治療不孕癥的重要手段。EMs是一種綜合性疾病，會影響患者的卵巢儲備功能、卵子發育以及輸卵管功能，甚至影響受精卵結合，從而影響受孕。目前體外受精-胚胎移植和人工授精并不能作為子宮內膜異位癥的主要治療方法，但是由于EMs復發率高，對于有生育計劃的患者應積極采用。

4 中醫治療

辨證論治是中醫學認識疾病和治療疾病的基本原則。活血化瘀是中醫治療EMs的根本大法，此外結合具體證型，輔以祛痰、理氣、溫經散寒、補腎、清熱等分證施治。

4.1 內治法

4.1.1 使用較為單純活血化瘀方式治療EMs：臨床使用方劑活血消癥湯加減(黃芪、生水蛭、蟲、王不留行等)對于改善EMs的臨床癥狀、調節激素水平方面有不錯療效[25]。此外，一項動物實驗[26]證實，活血化瘀消癥法能夠阻斷TGF-β1基因的表達，從而有效改善EMs患者盆腔黏連癥狀。

4.1.2 使用祛痰兼活血化瘀方式治療EMs：研究發現應用祛痰兼活血化瘀法治療EMs的患者微循環障礙與血液流變學指標均有明顯改善。杭穎等[27]在保留桂枝茯苓丸原方活血化瘀消癥止痛之功的同時加入海藻、昆布軟堅化痰，研究顯示能夠顯著改善EMs患者痛經癥狀，縮短痛經時間的同時縮小卵巢內囊腫。

4.1.3 使用理氣兼活血化瘀方式治療EMs：臨床研究[28]發現，采用丹莪婦康煎膏聯合孕三烯酮治療EMs患者3個月后，患者血清CA125、TNF-α和IL-6水平明顯降低，且聯合用藥組療效明顯優于孕三烯酮對照組，不良反應發生發生率降低。譚妙群等[29]使用行氣逐瘀止痛方(延胡索、黃芪、當歸、五靈脂、肉桂、丹參、桃仁、香附、生蒲黃)聯合醋酸甲羥孕酮治療氣滯血瘀型EMs患者，發現治療總有效率(88.3%)顯著高于對照組(單用醋酸甲羥孕酮)(70.0%)。

4.1.4 使用溫經兼活血化瘀方式治療EMs：祝捷[30]認為婦女在經期、產后時感受寒邪是引發EMs的關鍵因素之一，采用當歸四逆湯加減治療EMs患者3個月后發現患者血清CA125、IL-8、E2和孕激素水平、盆腔包塊水平及不良反應發生率均顯著低于服用孕三烯酮膠囊的對照組。劉枚[31]通過使用少腹逐瘀湯聯合孕三烯酮治療寒凝血瘀型EMs患者，發現其對于患者的痛經、腰骶肛門墜脹、月經周期、經期、形寒肢冷癥狀癥狀改善明顯優于僅口服孕三烯酮的對照組。

4.1.5 使用補腎兼活血化瘀方式治療EMs：王自平認為瘀血是EMs的發病的關鍵因素，而腎氣虧虛是其發生的根本基礎，提出了“補益腎氣治其本，活血化瘀治其標”的治則[32]。李琳[33]發現使用補腎活血化瘀法能顯著改善EMs患者的血液流變學指標和性激素水平。

4.1.6 使用清熱兼活血化瘀方式治療EMs的研究：EMs常成慢性進展趨勢，中醫理論認為“瘀久化熱”，所以清熱與活血化瘀并重的方法在中醫臨床上也十分常見。何玨等[34]設立研究組予清熱化瘀方(大血藤、蒲公英、川楝子、牡丹皮、生蒲黃、赤芍等)，對照組30例予活血化瘀代表方劑血府逐瘀湯，治療3個月對比分析后發現清熱化瘀方在改善痰瘀互結型EMs患者高凝狀態、盆腔黏連程度、疼痛以及縮小異位病灶等優于對照組。此研究的亮點之處在于直接將清熱化瘀法與單純的活血化瘀法進行對照比較，從而強有力地佐證使用清熱兼活血化瘀的方式治療EMs的有效性。

4.2 其 他 除上述內服療法外，中醫治療EMs還可應用針灸、中藥保留灌腸等方法。中醫認為，針灸可以溫經通脈,活血化瘀,并且能調節人體內分泌功能,改善機體免疫力及局部微循環,這可以抑制EMs患者疼痛、子宮內膜異常增生及出血等癥狀。此外，還存在針刺、艾灸結合中藥的治療方式，但不外乎針灸本身溫經通脈,活血化瘀之效。 中藥保留灌腸的方法由于直接將藥物納入直腸，避開首關消除作用，提高了藥物的生物效用率，減少了藥物對消化道的刺激作用。萬德馨等[35]應用紅藤湯灌腸于EMs保守手術后痛經患者,痛經緩解率明顯高于應用布洛芬的對照組，且更安全。

5 小 結

綜上所述，EMs復雜的發病機制給我們認識和探索新藥帶來了許多困難。雖然仍沒有明確的發病理論可以解釋EMs的所有表現，但隨著技術進步和研究不斷深入，我們正在從多角度去詮釋和完善認識，而且這些理論之間相互聯系，包括基于分子水平的研究、氧化應激、微生物等，都可為EMs未來的治療提供相關靶點。

對于西醫學來講，激素療法仍是治療首選，但其副作用及復發率高仍是臨床應用的問題所在。因此新藥的研究旨在能夠更好的緩解患者疼痛、提高妊娠率、減少不良反應、避免復發及改善生活質量。本文所提及的治療方式和藥物，大多數已經投入臨床使用，但有一些新型藥物目前仍處于試驗階段，其安全性和有效性仍待進一步研究。其中芳香化酶抑制劑和GnRH拮抗劑在后期試驗中已經取得了最有希望的效果。中醫在治療EMs中也發揮了整體觀念和辨證論治的優勢，在保障EMs患者的生育力上起到了積極作用。但無論是藥物治療還是手術治療，無論是中醫治療還是西醫治療，單獨應用于EMs患者都有一定的局限性，因此探索藥物與手術結合，中醫與西醫結合的方法，對于為EMs患者提供個體化治療方案具有重要意義。