糖尿病合并新型冠狀病毒肺炎降糖調脂治療的探索

陳果 趙湜 王中京 毛紅

華中科技大學同濟醫學院附屬武漢中心醫院內分泌科（武漢430014）

目前，新型冠狀病毒性肺炎（COVID-19）處于全球大流行狀態。早前世界衛生組織聯合考察組發現，我國COVID-19 伴基礎疾病較無合并癥患者病死率顯著升高，其中糖尿病為9.2%［1］。結合文獻報道，武漢COVID-19 確診病例中，糖尿病患者占比10.1% ～17.0%；COVID-19 重癥及重癥死亡患者中，糖尿病患者比例高于20.0%［2-3］。鐘南山團隊研究發現國內COVID-19 重癥中糖尿病患者占16.2%［4］。而美國的一項納入5 700例COVID-19患者的研究中，糖尿病以33.8%的比例居于合并癥第三位［5］。基于糖尿病合并COVID-19 患者病死率高的臨床特點，對兩者相互影響作用機制及治療方法的探索尤為關鍵。糖尿病患者長期處于免疫力低下狀態，合并病毒感染風險高，出現不良預后可能性更大。本文通過分析探討COVID-19 與糖尿病相互作用機制、降糖調脂藥物治療，以期對糖尿病合并COVID-19 患者的臨床診療提供幫助。

1 COVID-19 與糖尿病的相互影響

感染新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）導致血糖升高。目前發現，血管緊張素轉化酶2（ACE2）是SARSCoV-2 感染人體的關鍵受體。ACE2 在影響人體葡萄糖代謝的胰腺、肝臟、脂肪組織及小腸中均有表達。病毒侵入胰腺破壞胰島細胞，應激狀態促進胰島β細胞去分化，均導致胰島素分泌減少引起血糖升高。相關研究發現，SARS-CoV-2感染人體后激活先天免疫反應及適應性免疫反應，出現細胞因子風暴和急性全身炎癥反應，對病毒及包括胰島在內的正常組織器官進行無差別毀滅性打擊［6］。免疫反應中的多種細胞因子［如腫瘤壞死因子（TNF-α）、白細胞介素IL-1β等］在胰島β細胞損傷、胰島素抵抗中起重要作用。致使糖代謝紊亂、應激性高血糖，促進糖尿病的發生發展。

高血糖加速COVID-19 進程。研究發現，高血糖促進SARS-CoV-2 與ACE2 受體連接時糖分子添加到蛋白質的過程，促進病毒與ACE2 受體結合而加速COVID-19 進展。甚至有建議將糖化血紅蛋白作為COVID-19 感染風險的標志物［7］。糖尿病患者通常處于免疫功能異常、免疫力低下的狀態，全T 細胞減少，免疫細胞群輔助性T 細胞（Th）中Th1細胞（分泌IL-2、TNF、干擾素IFN等）及Th2細胞（分泌IL-4、IL-10等）亞群平衡被破壞，細胞比例失衡，自然殺傷T 細胞功能缺陷，致使細胞免疫和體液免疫紊亂［8］。高血糖可糖基化免疫球蛋白，影響抗體正常生物學功能。研究顯示COVID-19重癥患者表現出明顯IL-6 升高及免疫T 細胞水平下降的免疫抑制狀態［9］。所以糖尿病患者感染SARS-CoV-2后更易進展為重癥，因此筆者認為良好的血糖控制可以減緩COVID-19 病情進展，提高治愈率。

2 糖尿病合并COVID-19 的血糖管理

COVID-19 通常伴隨多種合并癥，合并至少一種基礎疾病者比例高達30%以上，糖尿病為常見合并癥之一［10］。血糖控制不良對正常肺容量、肺彌散通氣功能等具有負面影響。來自武漢大學7 337 例病例研究顯示，與非糖尿病者相比，合并2 型糖尿病（T2DM）的COVID-19 患者炎癥及高凝狀態標志物顯著升高，更易進展為急性呼吸窘迫綜合征，即使采用更多呼吸支持手段及更高強度的綜合治療，其感染性休克、彌散性血管內凝血、多器官損傷及病死率并未因此下降［11］。這與國內另一項雙中心病例對照回顧性研究的結論相符［12］。

針對合并COVID-19 的糖尿病或高血糖患者，參考中華醫學會糖尿病學分會發布的分層管理建議［8］：對于低血糖風險小的年輕、病程短、無慢性并發癥者，予以嚴格的控糖目標；易發生低血糖的高齡、合并嚴重器官功能障礙者，控制目標一般或寬松；COVID-19危重癥患者，予以寬松控制。嚴格、一般及寬松的控糖目標空腹或餐前血糖依次為4.4 ～6.1 mmol/L、6.1 ～7.8 mmol/L、7.8 ～10.0 mmol/L，餐后2 h 或隨機血糖依次為6.1 ～7.8 mmol/L、7.8 ～10.0 mmol/L、7.8 ～13.9 mmol/L。近期，全球內分泌領域專家聯合發文，認為感染SARS-CoV-2 可能誘導糖尿病的新發；合并COVID-19 的糖尿病者建議將血糖變異范圍控制在3.9 ～10.0 mmol/L 以改善總體預后，降低病死率［11，13］。

3 糖尿病合并COVID-19 的降糖調脂治療

3.1 胰島素降糖治療首選胰島素。對COVID-19輕型及普通型患者，建議采用餐時＋基礎胰島素強化方案治療，參考既往劑量或以0.1 ～0.2 U/（kg·d）計算基礎量，同時參考患者進食和血糖情況。危重癥患者，或伴有嚴重糖代謝及水、電解質、酸堿失衡者，積極補液、糾正失衡狀態的同時，予以靜脈輸注胰島素。

3.2 二甲雙胍二甲雙胍被臨床應用專家共識推薦為T2DM 一線首選和全程治療用藥，其降糖作用機制之一為激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK），改善肝臟、脂肪及肌肉的能量代謝。AMPK 激活后可通過影響炎性介質表達、信號通路傳導和調節免疫細胞分化，在多種炎癥性疾病中發揮抗感染的重要作用［14］。

廣泛表達的轉錄因子核因子-κB（NF-κB）在炎癥的信號轉導中占據重要地位。AMPK 通過磷酸化NF-κB 轉錄激活子p300 及調節NF-κB 抑制蛋白激酶IKK，下調NF-κB 的活性，從而抑制炎癥反應［14-15］。調節細胞反應的重要成分絲裂原活化蛋白激酶，其介導的ERK1/2、JNK、p38 信號通路均可被AMPK 影響，抑制TNF-α、IL-6、單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）、環氧化酶-2（COX2）等促炎細胞因子表達，上調抗炎因子IL-10 改善炎癥［14，16］。T 細胞特殊亞群-濾泡輔助T 細胞（Tfh）參與機體感染狀態的調控，其正常分化發育與細胞代謝息息相關。一項應用AMPK 激活劑二甲雙胍進行的研究證實AMPK 可上調Tfh 細胞關鍵轉錄因子bcl6，有利于Tfh 及生發中心B 細胞分化，使抗體及其親和力水平提高［17］。

近期發表在Lancet 中的研究表示二甲雙胍具有改善急性呼吸窘迫綜合癥及免疫調節作用，建議用于COVID-19患者的治療［18］。國際內分泌聯合專家組同樣不推薦預防性停用二甲雙胍［13］。此外，二甲雙胍與住院COVID-19 患者較低的病死率相關［19］。研究發現二甲雙胍能夠抑制線粒體活性氧族ROS/鈣釋放激活鈣通道CRAC 介導的IL-6 級聯反應，改善炎癥和血栓形成過程而降低COVID-19特別是老年患者的發病率和病死率［20］。在COVID-19 重癥患者的治療中糖皮質激素發揮重要作用，而二甲雙胍可以改善長期使用糖皮質激素引起的不良結局［21］。因此，作為口服降糖藥中應用最廣泛的藥物之一，二甲雙胍在良好安全性和控糖效果的同時可發揮抗炎及正向免疫調節作用。在嚴格把控低氧狀態、嚴重器官功能不全等禁忌證前提下，二甲雙胍可用于糖尿病合并COVID-19 患者的治療。可推測足劑量二甲雙胍的使用或許可降低糖尿病人群的感染風險。

3.3 DPP-4 抑制劑二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑作為近年來新型的降糖藥物，被推薦作為T2DM二聯治療藥物之一及老年患者基礎用藥，也是ACE/AACE 推薦的T2DM 一線及全程治療藥物。DPP4是具有免疫調節活性的II 型跨膜糖蛋白，在包括免疫細胞的多種組織中廣泛表達。作為T 細胞表面抗原，CD26 可通過磷酸化TCR/CD3 相關蛋白，產生IL-6、TNF-α等炎癥因子刺激信號，上調CD86表達和激活NF-κB 通路等多種途徑參與炎癥免疫調節［22］。DPP4 在肺組織中有著豐富表達，可影響肺泡表面活性物質成分的正常比例和功能，參與多種細胞因子和趨化因子的調控因而與多種呼吸道疾病的發生密切相關［23］。

最近，DPP4 抑制劑顯示了超出降糖效應的潛在作用。其在老年人等脆弱人群中具有良好安全性，是COVID-19 伴T2DM 有效的治療選擇［24］。國際內分泌專家組同樣認為對DPP-4 抑制劑的停用無證據支持［13］。邁阿密大學的內分泌學家指出，SARS-CoV-2 可能通過與DPP-4 結合，酶活性被過度激活致使機體產生過激的免疫炎癥反應［22］。新近Cell 子刊的研究印證了這一觀點，研究通過生物信息學方法發現SARS-CoV-2 中S 蛋白受體結合區與人類DPP-4 具有高度親和力，DPP-4 是SARS-CoV-2 的潛在結合靶點［25］。中東呼吸綜合征冠狀病毒（MERS-CoV）感染宿主細胞的受體是DPP-4。病例對照分析發現，同MERS-CoV 感染的受試者一樣，COVID-19 患者中循環的可溶性DPP-4 水平顯著下降［26］，表明DPP-4 和ACE2 可能在COVID-19 感染中均起促進作用，尤其合并肥胖和T2DM。此外，DPP-4 也與COVID-19 糖尿病心血管并發癥有關，加速動脈粥樣硬化、心力衰竭等進展［27］。鑒于DPP-4 可能是功能性SARS-CoV-2 受體，而DPP4 抑制劑有抑制炎癥調節免疫的獲益，同時可能減輕與COVID-19 相關的心律不齊、急性冠脈綜合征及心力衰竭等心血管損傷，筆者認為可用于COVID-19 的治療，盡早應用DPP4 抑制劑可能有利于T2DM 患者COVID-19 的預防和病程的改善。

3.4 他汀類藥物血脂代謝紊亂是糖尿病血管并發癥的高危因素，調脂藥物治療首選他汀類。近年來，越來越多的研究甚至2019年歐洲心臟病學會共識聲明中均指出，他汀類藥物在調脂作用之外，同時具有改善炎癥和調節免疫的作用［28］。

他汀類藥物可以抑制NF-κB 的活化，降低誘導型一氧化氮合酶、金屬基質蛋白酶的表達，抗氧化應激而改善內皮功能和斑塊負荷；可作用于抗原呈遞細胞，減少TNF 受體成員CD40 的表達，特異性抑制IFN-γ誘導的主要組織相容抗原Ⅱ，使巨噬細胞的聚集、浸潤減少；抑制Th1 方向的分化減少IL-2、TNF-α等分泌，促進Th2 細胞分泌IL-4、IL-5、IL-10等［28-29］。國際專家組認為他汀類藥物具有長期獲益，一旦停用導致IL6 及IL-1β反彈上升可能會促進細胞因子風暴發生，故支持其繼續使用［13］。另據報道［30］，SARS-CoV-2 具有膽固醇依賴性，細胞膽固醇水平是病毒入侵宿主的關鍵因素，膽固醇有同時增加炎癥及提高病毒入侵幾率的獨特作用。他汀類藥物可能有效抑制SARS-CoV-2 中重要的冠狀病毒酶主蛋白酶（Mpro），表明其具有抗病毒活性且可以阻斷包膜病毒的感染性［31］。國外COVID-19 住院患者的研究［32］顯示，入院前使用他汀類藥物與降低嚴重疾病的風險和更快的康復時間有關。更有研究指出使用他汀類藥物與COVID-19 病死率顯著下降有關［33］。臨床上應用廣泛的他汀類藥物，可能影響SARS-CoV-2 病毒活性及入侵能力，長期服用或許可以避免早期感染。

綜上所述，糖尿病和COVID-19 可相互影響，形成惡性循環。治療COVID-19 的特定藥物需要數年的時間來開發和評估。而安全性良好的經典降糖調脂藥物二甲雙胍、DPP-4 抑制劑和他汀類藥物具有改善炎癥和免疫調節的多效性作用，為其用于COVID-19 治療的有效性提供了科學依據。基于此，推測上述藥物的聯合使用在控糖效果良好的同時可更大程度發揮抗炎調節免疫的效應，或能降低COVID-19 的病死率。其中DPP-4 作為SARS-CoV-2 的潛在結合靶點，與ACE2 之間如何競爭受體結合區，不同細胞組織中兩者不同的表達量對結合模式的影響有待進一步研究。